6。跨学科的整合与协作:整合来自不同学科的见解,包括化学,生物学,材料科学和环境科学,对于应对胺研究中的复杂挑战至关重要。在不同领域具有专业知识的研究人员之间的合作努力可以促进为跨学科问题的整体解决方案的发展。但是,跨学科的有效合作和沟通仍然是一个挑战,需要努力弥合学科界限并促进解决这些问题的知识交流,需要跨学科的研究人员的合作努力,综合和表征的创新方法,以及对可持续性和社会影响的承诺。通过应对这些挑战,研究人员可以提高我们对胺的理解,并利用他们满足关键科学和社会需求的潜力。
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证(未经同行评审证明)获得的是作者/资助者,他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可,以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人,该版本于2024年8月26日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.08.24.609500 doi:Biorxiv Preprint
根据 ARAMIS 试验中使用的 PCWG2 标准,高危定义为持续 ADT 期间 PSADT ≤ 10 个月且具有去势抵抗性。CT 扫描和骨扫描结果阴性可确定无转移。患者应具有良好的体能状态。治疗应持续至出现不可接受的毒性或放射学疾病进展。pERC 提出此建议的原因是,与 ADT 单药治疗相比,达洛他胺与 ADT 联合使用具有净临床益处,这是基于统计学上显着且具有临床意义的 MFS 和 OS 改善、可控的毒性特征以及对 QoL 没有损害。pERC 的结论是,达洛他胺符合以下患者价值观:延缓疾病进展和症状、延长生存期、维持 QoL 和额外的治疗选择。此外,pERC 考虑了通过阿帕鲁胺和恩杂鲁胺的 ITC 提供的证据,它们在这种情况下是相关的比较物。 pERC 的结论是,达洛他胺、阿帕鲁胺和恩杂鲁胺的比较疗效和安全性数据存在不确定性。pERC 的结论是,按照提交的价格,与 ADT 单药治疗相比,达洛他胺与 ADT 联合治疗并不具有成本效益。委员会指出,由于缺乏强有力的直接或间接比较临床效果数据来为提交的经济评估提供参考,因此与相关比较药物(阿帕鲁胺和恩杂鲁胺)相比,成本效益估计值存在相当大的不确定性。关于治疗顺序的指导:pERC 无法就非转移性环境中使用达洛他胺治疗后 mCRPC 的最佳治疗顺序提出明智的建议,并指出没有足够的证据来指导这种临床情况。然而,pERC 认识到各省在实施达洛他胺与 ADT 联合治疗的报销时需要解决这个问题,并指出采取全国性的方法制定解决治疗顺序的临床实践指南将很有价值。
Originals Received: 04/09/2024 ACCEPTANCE FOR PUBLICATION: 04/29/2024 SARA TENORIO DE ALBUQUERQUE IN MEDICINE INSTITUTION: Maceió University Center (UNIMA/AFYA) Address: MACEIÓ, Alagoas, Brazil E-mail: Sara.Tenorio1@hotmail.com Mariana Lacerda de Carvalho De Graduate: University Center Maceió (UNIMA/AFYA)地址:巴西Alagoas的Maceió:Marianalacerda@gmail.com isaac Cunha araujo e Silva毕业于医学机构:Maceió大学中心(UNIMA/AFYA)地址:Maceió医学机构的Caetano :( UNIMA/AFYA)地址:巴西阿拉戈斯的Maceió电子邮件:maria.caetano@souunit.com.br guilherme costa costa ribeiro毕业机构:Maceió大学中心Maceió(Unima/afya)地址:Maceió.com.com.com.com.com,Alagoas,alago agrazil emg3> gcr33mail em-loog 3mg3mail email em-mail em-loog 3mmail em-mail em-mail em-abib augt> aug 3mmail augt> augt>Originals Received: 04/09/2024 ACCEPTANCE FOR PUBLICATION: 04/29/2024 SARA TENORIO DE ALBUQUERQUE IN MEDICINE INSTITUTION: Maceió University Center (UNIMA/AFYA) Address: MACEIÓ, Alagoas, Brazil E-mail: Sara.Tenorio1@hotmail.com Mariana Lacerda de Carvalho De Graduate: University Center Maceió (UNIMA/AFYA)地址:巴西Alagoas的Maceió:Marianalacerda@gmail.com isaac Cunha araujo e Silva毕业于医学机构:Maceió大学中心(UNIMA/AFYA)地址:Maceió医学机构的Caetano :( UNIMA/AFYA)地址:巴西阿拉戈斯的Maceió电子邮件:maria.caetano@souunit.com.br guilherme costa costa ribeiro毕业机构:Maceió大学中心Maceió(Unima/afya)地址:Maceió.com.com.com.com.com,Alagoas,alago agrazil emg3> gcr33mail em-loog 3mg3mail email em-mail em-loog 3mmail em-mail em-mail em-abib augt> aug 3mmail augt> augt>
人工智能正在革新蛋白质结构预测,为药物设计提供了前所未有的机会。为了评估对配体发现的潜在影响,我们使用Alphafold机器学习方法和传统同源性建模产生的蛋白质结构比较了虚拟筛选。将超过1600万种化合物停靠到痕量胺相关受体1(TAAR1)的模型,这是一种未知结构的G蛋白 - 偶联受体,也是治疗神经精神疾病的靶标。分别来自Alphafold和同源模型筛选的30和32个高度排名化合物。中有25个是TAAR1激动剂,其功能范围为12至0.03μM。AlphaFold屏幕的产生的命中率(60%)比同源性模型高两倍以上,并且发现了最有效的前身。具有有希望的选择性曲线和类似药物的特性的TAAR1激动剂在野生型中显示出生理和抗精神病药样作用,但在TAAR1敲除小鼠中却没有。这些结果表明,αFOLD结构可以加速药物发现。
雷帕霉素(MTOR)的哺乳动物/机械靶标是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径的下游激酶。已经表明,涉及该信号通路的基因中的突变与狗和人类的几种癌症有关,尽管MTOR本身尚未被证明是突变的。mTOR由两种称为mTORC1和mTORC2的不同复合物组成,两者均在癌症中均失调。雷帕霉素最初抑制mTORC1,然后随着时间的推移抑制这两个复合物。激活MTORC1时,它主要通过磷酸化下游核糖体蛋白70s6kinase(70S6K)和真核翻译因子4E结合蛋白1(4EBP1)来促进细胞生长和增殖。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。 在一项研究59犬骨肉瘤(OSA)中,有37%的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。 过去的研究还表明,雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低,并在犬OSA细胞上存活。 尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞,但临床试验未能显示出疗效,并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。 最近,小分子已被证明特异性抑制MTORC1,而不是MTORC2,其中一种是麦芽钛矿。 也已经表明,麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞,并且与单独的替莫唑胺相比,与护理标准的替莫唑胺相结合。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。在一项研究59犬骨肉瘤(OSA)中,有37%的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。过去的研究还表明,雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低,并在犬OSA细胞上存活。尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞,但临床试验未能显示出疗效,并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。最近,小分子已被证明特异性抑制MTORC1,而不是MTORC2,其中一种是麦芽钛矿。也已经表明,麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞,并且与单独的替莫唑胺相比,与护理标准的替莫唑胺相结合。
蛋白酶体抑制剂:硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米;免疫调节药物:沙利度胺、来那度胺、泊马度胺;HDAC 抑制剂:帕比司他;单克隆抗体:埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、伊沙妥昔单抗;核转运抑制剂:selinexor;免疫毒素:belantomab、mafodotin;CAR-T 细胞:idecel、ciltacel;双特异性 T 细胞接合剂:teclistamab