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干细胞 - 范式融合：通信和基因调节
摘要我们使用先前发布的单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ）数据研究了MHL1和MMSC细胞系之间意外细胞融合的细胞和分子后果。我们表征了所得的细胞类型，它们的通信模式和基础基因调节网络。初始分析确定了四种不同的细胞类型（MHL1，MHL1融合，MMSC和MMSC融合），它们也通过无监督的学习也合并为三个簇。差异基因表达分析揭示了具有共享和独家基因表达的各种细胞类型关联。单细胞兼容的加权基因共表达网络分析（WGCNA）将特定基因模块与不同的细胞类型和相关的生物学过程联系起来，包括MHL1/MHL1融合中的肌肉收缩和代谢，以及MMSC Fusion中MHL1融合（ECM）形成和脂质代谢。细胞 - 细胞通信分析显示出不同的细胞间通信模式，MMSC主要充当配体和MHL1作为配体和受体。降低细胞类型的复杂性逐渐简化了通信网络并改变了途径富集，而ECM受体途径在很大程度上保持不变，只有配体受体对的小移位。有趣的是，从分析中删除亲本细胞改变了细胞类型的分配，强调了父母细胞的存在对融合结果的影响。最后，基因调节网络分析确定了驱动细胞身份的关键转录因子（TFS），从而区分具有高细胞类型特异性的主调节器和TF。这些发现证明了整合多个细胞间和细胞内通信分析方法的力量，以剖析细胞类型，通信和基因调节之间的复杂相互作用。引言细胞融合是一个生物学过程，两个细胞将其膜合并，形成单个杂化细胞1。这一基本事件在各种生物体之间的发育，繁殖和组织修复中起着至关重要的作用2。异型融合（具有不同起源的细胞的合并）提出了益处和风险的复杂相互作用。对于诸如施肥等过程至关重要，它也可能破坏细胞稳态。不同细胞环境的融合可能会对核功能产生深远影响，包括基因调节的竞争，染色体重组，甚至核射精3-5。间充质基质细胞（MSC）表现出与各种器官（包括大脑，肝脏和心脏6-13）中不同细胞类型融合的显着能力。这种细胞融合现象在发育和再生中起着关键作用，同时也有助于癌症的进展。值得注意的是，MSC融合在某些情况下表现出有益的作用，例如通过与肝细胞融合6,14,15来促进肝脏再生，并通过与肌细胞融合16,17来促进肌肉再生。但是，在许多其他情况下，MSC融合的后果仍然不确定。越来越多的证据将涉及MSC的异型融合与癌症和转移的发展联系起来，引起了人们对基于MSC的疗法的安全性18-23的严重关注。了解细胞融合的潜在机制对于区分有益结果和有害结果至关重要。这种知识将为治疗策略铺平道路，该策略利用细胞融合进行组织修复和再生，同时预防病理融合事件。
电池储能系统（BESS）简介
尺寸 完全符合 AS/NZS 要求 尺寸足够，可以有效地安装、操作、检查和维护所有设备、硬件和辅助设备。提供安装未来设备的空间。 布置 位于地面以上的混凝土基础上。 控制室应内部布置（机架）来安装和固定与 EMS3000、Element flex 以及 PSU、UPS 和配电板相关的网络交换机和设备 类型 预制模块化建筑，尺寸合适，可以容纳开关设备、控制、保护、通信和 AC/DC 供电系统以及相关的 SCADA 和 RTU 系统接口（视情况而定） 建筑材料 金属框架支撑结构；外部异型金属墙和屋顶覆层；内部金属覆层墙到天花板衬里；带有合适覆盖物的重型防火地板材料；和内部防火绝缘填充物。建筑中不得使用木材。 检修门 - 设备最小宽度 1.3 米，双门，可上锁，带有紧急内部逃生门。金属框架和金属覆层隔热门。不少于 1 个。防火等级 所有墙体、屋顶和楼板系统，包括贯穿件（例如门、通风口等）的防火等级（将火势控制在建筑内部，并防止火势从外部向内部蔓延）应由承包商的设计开发和项目 HAZOP 确定，并由承包商进行的火灾风险评估证实。 通风 最好采用正压通风 配备重型高效过滤装置的运行和备用系统。 空调 应提供分体式空调机组，包括一个完整的备用机组。 应提供带有远程状态监控通信设施的空调系统性能和设备状态。 设计 建筑内部空气温度 最高设计条件下为 23 o C ±2 o C
对Ern-Ithaca的1522例索引病例的基于溶液-RD Clinvar的重新分析揭示了外显子测序中常见的陷阱和误解。
目的：在Solve-RD项目（https://solve-rd.eu/）内，欧洲智力残疾，远程医疗，自闭症和先天性异常智力网络旨在调查基于Clinvar案例的未解决病例的外来分析是否可以建立其他诊断。我们介绍了“ Clinvar低悬一起”重新分析的结果，先前分析失败的原因以及学习的经验教训。方法：来自欧洲智力残疾，远程医疗，自闭症和先天性异常的欧洲参考网络收集的第一个3576个外来的数据（1522个证券和2054个亲戚）通过Solve-rd Consortium重新分析，通过评估单核位变种和临床插入式（cline clinient and Simplerient and Silkerions and Silkeriptions and in Simples和delersert ins in to noce）和多种插入率（clience intery contence in Cline）和多种插入率（涉及单核）。根据频率，基因型和遗传模式和重新解释的频率，基因型和模式进行过滤。结果：我们确定了59例（3.9％）的因果变异，其中50例也由其他诉讼和9例导致了新的诊断，突出了解释挑战：在第一次分析时与人类疾病相关的基因的变异，或者误导了局部局部局部变化（变异型），该变异属于人类疾病的变化（变异）（变化型）。 lters，低等位基因平衡或高频）。结论：“ Clinvar低悬挂水果”分析代表了一种从外显子组测序数据中恢复因果变异的有效，快速且简单的方法，这也有助于减少诊断僵局。©2023作者。由Elsevier Inc.代表美国医学遗传与基因组学院出版。这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）。
正面。行为。神经科学
Functional lateralization of the brain (i.e., the asymmetrical distribution of functions in the two structurally symmetrical cerebral hemispheres), is a research field that has progressed immensely before and after the turn of the Millennium, incorporating inputs from many aspects of biology (e.g., evolution, genetics, and neuroscience) and psychology (e.g., cognition, emotion, and他们的疾病； Ocklenburg和Gunturkun，2017年；然而，即使在知识渊博的观察者眼中，整个领域也可能会出现一种停滞感，因为许多进步似乎并没有真正增加了对关键问题的理解，例如在人类健康领域（Ocklenburg等人，20211年）。我们认为，该领域确实体现了一个最令人印象深刻的案例，其中描述性的简单性（即，对“简单”左侧的搜索与右差异的搜索）面临着复杂神经系统如何起源于复杂基因的解释复杂性，从而在复杂的环境中造成了效果。然而，有时候出现是欺骗的，如果假定“左右”的简单性在面值上是尤其如此（Marzoli等人，2022年），忘记了这是这种复杂性的结果，但它可能是其驱动因素之一 - 在进化和发展术语中。本研究主题概述了我们认为对一个绝不简单的领域的公义认识的概述，并且成功地整合了有关功能横向化的知识。这种融合可以通过研究人类和非人类物种中的个体和社会行为，其进化约束的计算建模，典型和异型神经发育的遗传学和表观遗传学的计算建模，但可以命名一些不明显的证据来源，这些证据来源很好地代表了人们的生命。
在具有可逆开口顶部的微流控芯片中生成和培养心脏微组织可实现电起搏、动态药物给药和内皮细胞共培养
心血管疾病的发病率在世界范围内不断上升。器官芯片和人类多能干细胞 (hPSC) 技术有助于克服心脏体外模型中的一些局限性。本文介绍了一种双室单片心脏芯片装置，该装置可在单个制造步骤中实现多孔膜集成。此外，该装置包括开放式隔间，可轻松将 hPSC 衍生的心肌细胞和人成体心脏成纤维细胞共培养成几何定义的心脏微组织。该装置可以用玻璃密封或带有完全定制的 3D 打印热解碳电极的盖子可逆地关闭，从而可以对心脏微组织进行电刺激。下方的微流体通道允许对心脏微组织进行局部和动态药物给药，如对异丙肾上腺素的变时性反应所示。此外，微流体通道还可以填充人类诱导多能干细胞衍生的内皮细胞，从而允许在一个装置中共培养异型心脏细胞。总体而言，这项研究展示了一种新型心脏芯片模型，该系统将开放式顶部装置与 3D 打印碳电极系统地集成在一起，用于电起搏和心脏组织培养，同时实现主动灌注和动态药物给药。人类心脏芯片模型工程方面的进步代表着将器官芯片技术作为临床前心脏药物开发的常规方面迈出了重要一步。
展示多种流感 HA 三聚体的纳米粒子的构建、表征和免疫
摘要 目前的流感疫苗不能引发针对多种流感病毒株的广泛保护性免疫反应。因此，需要新的策略将体液免疫反应集中在流感抗原的保守区域，以便被广泛中和抗体识别。有人提出，具有识别保守表位的受体的 B 细胞将通过呈现多种形式的可变抗原的镶嵌颗粒的亲和力效应优先刺激。我们改造了基于 SpyCatcher 的平台、AP205 病毒样颗粒 (VLP) 和 mi3 纳米颗粒 (NP)，以共价共展示来自不同流感病毒株的 SpyTagged 血凝素 (HA) 三聚体。在这里，我们展示了多达 8 种不同的 HA 三聚体与 VLP 和 NP 的成功同型和异型结合，并证明结合颗粒在数周的储存期内保持稳定。我们通过低温电子断层扫描对 HA-VLP 和 HA-NP 进行了表征，以得出结合 HA 的平均数量及其间隔距离，并比较了野生型小鼠中镶嵌型和同型颗粒的免疫接种情况。两种类型的 HA 颗粒均引发强烈的抗体反应，但镶嵌型颗粒并未持续引发更广泛的免疫反应。我们得出结论，共价连接当前流行的流感毒株的 HA 是目前年度流感疫苗策略的可行替代方案，但在没有进一步改进的情况下，不太可能成为制造通用流感疫苗的方法。关键词：流感病毒、血凝素纳米颗粒、血凝素 VLP、SpyCatcher、纳米颗粒疫苗、免疫接种、低温电子断层扫描
探索癌症的促肿瘤特性
肿瘤微环境 (TME) 高度促进肿瘤上皮细胞的发展和化学抗性，而肿瘤微环境主要由癌症基质组成。这有多种原因。其中，癌症相关成纤维细胞 (CAF) 尤为突出，因为它对肿瘤的促进至关重要。尽管特定的基质改变仍有待商榷，但了解单个肿瘤内的成纤维细胞群体却变得更加困难，因为肿瘤内部存在不可否认的异质性。肿瘤释放的大量化学信号改善了异型成纤维细胞和 CAF 之间的联系，促进了癌症的扩散。彻底了解这种复杂的微环境对于有效预防实体瘤生长至关重要。最近的研究揭示了有关 CAF 在 TME 中的作用的重要新见解。本综述的目的是仔细研究肿瘤中的 CAF 与植物次生代谢产物之间的关系，重点是百里香醌 (TQ)。在 PubMed 和 Google Scholar 中搜索了 2010 年至 2023 年期间发表的文献，关键词包括 TQ、TME、癌症相关成纤维细胞、作用机制和黄酮类化合物。结果显示，大量数据证实了植物次生代谢物的活性，特别是 TQ 参与阻断 CAF 运作。经过仔细研究，还阐明了黄酮类化合物对癌症相关途径的更广泛影响。本研究强调了 TME 的复杂动态，并强调了 CAF 的关键作用。它还研究了植物中发现的次生代谢物可能提供的干预措施，根据最近的文献，TQ 在调节 CAF 功能方面发挥着至关重要的作用。
针对纤维板层肝细胞癌中的 BCL-XL
引言纤维板层肝细胞癌 (FLC) 是一种罕见且通常是致命的青少年和青年原发性肝癌 (1, 2)。手术切除是目前 FLC 的标准治疗方法；然而，这不足以治愈局部晚期或转移性疾病患者。目前尚无被证实有效的 FLC 全身疗法，尽管目前的临床研究评估了化疗、免疫疗法和靶向疗法的各种组合的效用 (1)。FLC 是由于 19 号染色体的 1 个拷贝中缺失约 400 kB 所致，这导致 DNAJB1 的第一个外显子（热休克蛋白 40 (Hsp40)）取代了 PRKACA 的第一个外显子（蛋白激酶 A 的催化亚基）。由此产生的 DNAJB1-PRKACA 是恶性基因组中发现的唯一复发性结构重排 (3–5)。使用 CRISPR-Cas9 重建产生融合嵌合体的约 400 kB 缺失足以在小鼠模型中重现 FLC (6, 7)。此外，使用睡美人转座子直接表达嵌合体会产生 FLC 样肿瘤 (7)，这表明嵌合融合蛋白的表达，而不是其他蛋白质的缺失，是 FLC 的致癌驱动因素。目前治疗 FLC 的主流方法是基于将其归类为亚变异型肝细胞癌 (HCC) (8)。然而，FLC 与 HCC 不同，具有独特的病理学分子驱动因素和独特的组织病理学特征。此外，HCC 导向疗法尚未证明对 FLC 有效。因此，许多研究人员已开始评估 FLC 中过度表达的致癌通路，包括极光激酶 A、EGFR、mTOR 和芳香酶 (9–11)。不幸的是，针对这些途径的方法尚未证明有希望进行进一步研究（12，13）。为了找到新的有效治疗方法，我们进行了一项无偏见的
研究了分枝杆菌中MEP途径的新型ISPE抑制剂
摘要：在减轻人类病原体伤害的最新努力中，许多生物合成途径已被广泛评估，以抑制病原体生长和确定药物靶标的能力。这种途径的重要产物/靶标之一是等二磷酸。异戊烯基双磷酸是类异型的通用前体，这对于微生物的正常功能至关重要。通常，两种生物合成途径导致异端二磷酸盐的形成：（1）动物中的甲丙酸途径； （2）许多细菌中的非甲酸盐或甲基疫霉素（MEP）以及一些原生动物和植物。由于在哺乳动物细胞中找不到MEP途径，因此它被认为是针对各种人类病原体（包括结核分枝杆菌（M.TB））开发抗菌剂的有吸引力的靶标。在MEP途径中，4-二磷酸2-C-C-甲基-D-雄性激酶（ISPE）磷酸化4-二羟基丁基-2-C-C-甲基-D-鞭毛醇（CDPME）以形成4-二羟基tididyl- 2-甲基 - 2-甲基 - 2-甲基 - 二甲基2-哲学2-磷酸2-磷酸盐（CDP）。通过对接ISPE蛋白进行了针对1500万种化合物的虚拟高通量筛选。我们鉴定出一种活性异位化合物，该化合物显示出酶促活性。也就是说，针对M.TB ISPE的6 µg/ml的IC 50和M.TB（H37RV）的MIC为12 µg/ml。因此，我们设计和合成了类似的新型异构菌化化合物，并将它们针对分枝杆菌进行了测试，观察到5 µg/ml的MIC针对M. Avium。这项研究将为开发针对病原体中MEP途径的新型抗菌剂提供必要的关键见解。
naltrexone-bupropion组合不影响可卡因自我
胰腺导管腺癌（PDAC）预计将成为2040年（1）年的癌症死亡的第二大原因。在被诊断为局部化的患者（分别为14％和3％）中观察到的生存率明显更高，这强调了早期检测和拦截策略的需求以改善患者的结果（2）。导管内粘液性肿瘤（IPMN）是产生粘蛋白的胰腺囊肿最常见的类别，可以由主要的胰管或一个或多个分支管道引起。IPMN是PDAC的真正的前体病变，〜5-10％的非侵入性囊性病变发展为浸润性腺癌（3,4）。基于异型的程度，IPMN的衬里上皮分为低级（LG）或高级（Hg）发育异常，后者具有更大的进展倾向，即侵入性肿瘤的进展倾向（5）。此外，基于来自其他胃肠道器官的上皮细胞的形态特征和相似之处，IPMN的衬里上皮也已分为胃，肠或胰腺纤维 - 毛线亚型（6）。胃子类型是迄今为止最常见的IPMN亚型，主要是在分支管道内引起的，通常与LG发育不良有关。相比之下，肠道和胰腺珠子亚型的IPMN可以在主管或分支管道中出现，通常对应于Hg IPMN。否则，表征最常见的IPMN类别的放松调节的转录程序，即胃部亚型，主要是一个谜。继续进行辩论，肠道和胰腺细胞亚型的系统发育，一些研究表明，胃IPMN代表了这两种类别的Hg病变（7,8）的共同前体（7,8），而另一些则是胃和胰腺iPMNS的开发物具有9个不同的Intelinal Inteltient（9均与9个不同之处）。识别IPMN上皮内胃分化的驱动因素不仅会促进对这些早期囊性病变的发病机理的见解，而且还将为对HG IPMN进一步发展的分类改变提供基础，并最终伴随着癌症。