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World File Search System归巢
微出血和血管巢血管变化
摘要背景脑动静脉畸形 (bAVM) 可能因动脉瘤或供血、引流或血管巢扩张而破裂。此外，它们还可能因 bAVM 特有的未成熟、脆弱的血管巢破裂。血管巢血管的组织病理学变化与病变的临床表现和出血有何关联尚不清楚。材料和方法我们使用标准组织学和免疫组织化学染色研究了经手术治疗的 bAVM（n = 85）的组织样本。将组织学特征与患者的临床表现进行比较。结果在有临床明显破裂史的 bAVM 和被认为未破裂的 bAVM 中均发现血管巢微出血。这些微出血与未成熟的病理性血管巢血管 ( p = 0.010) 及这些血管的血管周围炎症 ( p = 0.001) 有关，尤其是中性粒细胞的粘附 ( p < 0.001)。在多变量分析中，血管周围炎症 (OR = 19，95% CI 1.6 至 230)、血管壁的中性粒细胞浸润 (OR = 13，95% CI 1.9 至 94) 和破裂状态 (OR = 0.13，95% CI 0.017 至 0.92) 与微出血显著相关。结论 临床上无症状的血管巢血管微出血在 bAVM 中非常常见，并与血管周围炎症和中性粒细胞浸润有关。需要进一步研究血管周围炎症在 bAVM 临床病程中的作用。
白蚁抗菌防御通过与巢材料中的共生微生物相互作用
社会昆虫建立坚固的巢穴，以物理捍卫其殖民地免受捕食者的攻击以及寄生虫和病原体的侵入。虽然许多先前关于白蚁巢的研究都集中在其身体防御功能上，但它们的巢也具有各种微生物，这些微生物在维持殖民地的卫生环境中发挥作用。在这项研究中，我们报告了白蚁巢的动态防御机制，白蚁将病原体感染的尸体埋入巢穴，增强了巢穴中共生细菌提供的抗菌防御。白蚁将病原体感染的尸体掩埋，可能构成高致病风险，而它们的嵌入材料则无感染的尸体。在埋葬尸体的巢材料中，链霉菌的丰度，抗生素产生的细菌增加并增强了巢材料的抗真菌活性。此外，该链霉菌抑制了白蚁病原体的生长，并在存在这些病原体的情况下提高了工人的存活率。这些结果表明，由尸体埋葬促进的白蚁与巢相关的共生细菌之间的相互作用有助于连续维持巢穴卫生。这项研究阐明了巢的功能作为“生活防御壁”，并增强了我们对社会昆虫采用的动态病原体防御系统的理解。
通过抑制 α4β7 和 αEβ7 实现炎症性肠病中淋巴细胞归巢和保留的双重靶向性
戴冰冰，1,12 Jason A. Hackney，4,12 Ryan Ichikawa，3 Allen Nguyen，4 Justin Elstrott，5 Luz D. Orozco，2 孙开晖，6 Zora Modrusan，6 Alvin Gogineni，5 Alexis Scherl，7 John Gubatan，8 Awal Habzion，Monica，99。 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 2 生物信息学，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 3 Biomarker Discovery OMNI，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 4 OMNI Biomarker Development，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 5 生物医学成像，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 6 分子生物学，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，CA 94080，美国 7 病理学，Genentech，Inc. 1 DNA Way，南旧金山，加利福尼亚州 94080，美国 8 斯坦福大学医学院医学系胃肠病学和肝病学分部，斯坦福，加利福尼亚州 94305，美国 9 加利福尼亚大学旧金山分校 (UCSF)，美国加利福尼亚州旧金山 94143，美国 N 55905，美国 11 基因泰克公司产品开发部1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA 12 这些作者贡献相同 13 主要联系人 *通讯地址: keir.mary@gene.com (MEK), yi.tangsheng@gene.com (TY)
使用工程化的 CD4+ 细胞归巢 mRNA-LNP 实现高效的 CD4+ T 细胞靶向和基因重组
核苷修饰的信使 RNA (mRNA)-脂质纳米颗粒 (LNP) 是首批两种 EUA（紧急使用授权）COVID-19 疫苗的基础。核苷修饰的 mRNA 作为药理学药剂的使用为治疗、预防和诊断分子干预开辟了巨大的机会。特别是，基于 mRNA 的药物可以特异性地调节免疫细胞，例如 T 淋巴细胞，用于肿瘤、传染病和其他疾病的免疫治疗。然而，关键的挑战是 T 细胞对外源 mRNA 的转染具有众所周知的抵抗力。在这里，我们报告将 CD4 抗体结合到 LNP 上可以实现对 CD4+ 细胞（包括 T 细胞）的特定靶向和 mRNA 干预。全身注射给小鼠后，CD4 靶向放射性标记的 mRNA-LNPs 在脾脏中积聚，与非靶向 mRNA-LNPs 相比，从脾脏分离的 T 细胞中的报告 mRNA 信号高 30 倍。静脉注射载有 Cre 重组酶编码 mRNA 的 CD4 靶向 LNPs 可产生特定的剂量依赖性 loxP 介导的基因重组，导致脾脏和淋巴结中分别约 60% 和 40% 的 CD4+ T 细胞表达报告基因。T 细胞表型显示 T 细胞亚群的转染均匀，在幼稚细胞、中枢记忆细胞和效应细胞中 CD4 靶向 mRNA-LNPs 的摄取没有差异。本研究建立的特异性和高效 mRNA 靶向和转染 T 细胞的方法为毁灭性疾病的免疫治疗和 HIV 治愈提供了平台技术。
基于 CRISPR 的基因驱动产生超级
对19个反式杂合雌性杂交后代进行了评估，结果发现遗传偏向性为54.8% [95% CI：51.6% – 57.9%]（β=0.19±0.07，z=2.75，p=0.006）（图2d，补充数据3）。在分析vasa-Cas9转基因的遗传时，我们没有发现该转基因存在遗传偏向的证据（雄性：53.7% [95% CI：47.7% – 59.5%]；雌性：50.2% [95% CI：46.9% – 53.5%]）。总之，我们似乎只在分裂驱动在 m-to-m 条件下归巢时观察到轻微的遗传偏差，而在 M-to-m 条件下则没有，这表明当归巢发生在局部序列略有差异的染色体之间时，该基因座的归巢可能会受到损害。此外，由于归巢过程似乎可能发生在非常低的水平上（图 2d），归巢事件也可能发生在 M-to-m 条件下，尽管样本量较小，并且
一种小分子方法可恢复果蝇（Drosophila suzukii）的归巢抑制基因驱动所针对的雌性不育表型
基于 CRISPR 的基因驱动为控制疾病传播媒介和农业害虫提供了良好的前景。成功的抑制型驱动面临的一个重大挑战是抗性等位基因的快速进化。减轻抗性发展的一种方法是使用多个 gRNA 靶向功能受限区域。在本研究中，我们构建了一个 3-gRNA 归巢基因驱动系统，该系统针对臭名昭著的水果害虫果蝇 (Drosophila suzukii) 的隐性雌性生育基因酪氨酸脱羧酶 2 (Tdc2)。我们的调查显示，生殖系中的归巢水平较低，但喂食章鱼胺可恢复 Tdc2 突变雌性的产卵缺陷，与其他抑制驱动目标相比，它更容易维持品系。我们在果蝇中测试了类似系统的有效性，并通过引入启动子-Cas9 转基因来构建额外的分裂驱动系统，以提高归巢效率。我们的研究结果表明，野生种群的遗传多态性可能限制基因驱动等位基因的传播，而位置效应对 Cas9 活性有深远的影响。此外，这项研究凸显了有条件地挽救基因驱动引起的雌性不育症的潜力，为基因驱动转基因昆虫的工业规模生产提供了宝贵的工具。
通过微透析和体内噬菌体显示
体内噬菌体显示是一种用于识别有机或疾病的血管归巢肽的方法，用于靶向药物。对于目标分子的性质和身份而言，这是不可知论的。当前的体内生物植物缺乏内置机制，无法选择能够进行血管归巢的肽，这也将能够组织渗透到组织实质中的治疗相关细胞。在这里，我们将体内噬菌体显示与基于微透析的实质恢复和高通量测序相结合，以选择除血管归巢外，还可以促进渗出和组织穿透。我们首先在皮肤伤口中证明了该方法可以选择性地将已知的归巢肽与具有额外组织渗透能力的肽分开。筛查肽库中的肽鉴定在血管性和糖尿病伤口中的血管外肉芽组织中鉴定出肽，以及视网膜病中的视网膜屏障 - 视网膜屏障。我们的工作表明，体内噬菌体显示与微透析结合使用，可用于发现能够渗出和组织渗透的血管归巢肽的发现。
讲座（16）网格嵌套和网状细化
粗网格预测提供了巢界面上的边界条件，以便在细网格预测中使用。双向嵌套网格的优势包括在细网格上解析的细尺度工艺可以影响粗网格上的较大尺度流。这对于数值天气预测很重要，因为大气中的小规模过程极大地影响了大气中的大规模过程。由于与精细分辨率网格相比，粗分辨率网格上的预测所花费的时间和内存更少，因此模型的最外界可以远离预测区域，而细分辨率域仍然足够小，足以实时运行。移动巢也很常见，在当前模型中，较高的分辨率巢可以通过感兴趣的现象（例如飓风）移动。
金鹰标准避免和最小化措施
• 对于地面活动，在筑巢季节（二月至七月），将在所有活跃的鹰巢（附近有蛋、雏鸟或幼鸟）周围设置 800 米（1/2 英里；2,600 英尺）的缓冲区。如果不知道是否有活跃的巢穴，或者哪个巢穴是活跃的，则需要进行额外调查，或者在所有可能受项目影响的鹰巢（活跃或不活跃）周围设置缓冲区。这包括无人机操作。