(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该预印本版的版权持有人于2023年6月19日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.05.08.539799 doi:Biorxiv Preprint
针对急性髓样白血病和胃癌的METTL3靶向降解。Authors Kyubin Hwang *,1 , Juhyeon Bae *,1 , Yoo-Lim Jhe 1,2,3,4 , Jungmin Kim 1,2,3,4 , Jae-Ho Cheong 1,2,3,4,5 , Taebo Sim †,1,6 Contact information 1 Department of Biomedical Sciences, Graduate School of Medical Science, Brain Korea 21 Project, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-Ro,Seodaemun-Gu,首尔,韩国共和国03722,韩国首尔伊森大学医学院生物化学与分子生物学系。3韩国首尔大学医学院系统医学研究中心系统医学研究中心的慢性顽固性疾病。4韩国首尔大学医学院外科系。 5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。 6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者:tbsim@yuhs.ac摘要:累积证据揭示了甲基转移酶样3(METTL3)在多种癌症类型中的致癌作用,依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体(Protac)。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80%以上的降解,并以剂量,时间和泛素依赖性的方式,半最大降解浓度(DC 50)为220 nm。 此外,KH12逆转分化,并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。4韩国首尔大学医学院外科系。5韩国首尔大学医学院生物医学系统信息学系。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。 *同等贡献†相应的作者:tbsim@yuhs.ac摘要:累积证据揭示了甲基转移酶样3(METTL3)在多种癌症类型中的致癌作用,依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。 我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体(Protac)。 在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80%以上的降解,并以剂量,时间和泛素依赖性的方式,半最大降解浓度(DC 50)为220 nm。 此外,KH12逆转分化,并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。6韩国首尔伊森大学医学院临床药物发现与发展系。*同等贡献†相应的作者:tbsim@yuhs.ac摘要:累积证据揭示了甲基转移酶样3(METTL3)在多种癌症类型中的致癌作用,依赖或独立于其M 6 A甲基转移酶活性。我们设计了针对METTL3并将KH12识别为有效的METTL3降解器的靶向蛋白水解嵌合体(Protac)。在MOLM-13细胞上对Kh12的处理会导致METTL3的80%以上的降解,并以剂量,时间和泛素依赖性的方式,半最大降解浓度(DC 50)为220 nm。此外,KH12逆转分化,并具有超过Molm-13细胞抑制剂的抗增殖作用。此外,KH12显着抑制了各种胃癌(GC)细胞的生长,其中M 6 A非依赖性的Mettl3活性在肿瘤发生中起着至关重要的作用。在患者衍生的类器官(PDOS)中进一步证实了KH12的抗GC效应。这项研究强调了靶向降解的表面参考作者METTL3作为抗癌策略的治疗潜力。简介N 6-甲基腺苷(M 6 A)是在哺乳动物的内部mRNA上发现的最普遍的化学修饰。这种表演组修饰在调节基因表达,产生各种生理,发育或病理结局1-3中起着至关重要的作用。称为“作家”,“橡皮”和“读者”的三种蛋白质机制分别参与安装,删除和解释M 6 A A RNA修饰4。甲基转移酶样3(mettl3)最初被识别为M 6作者5。通过与甲基转移酶样14(Mettl14)形成稳定的复合物,Mettl3安装M 6 A
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4 这些作者贡献相同 *通信:darcy_pann@hotmail.com 收到:2023 年 5 月 8 日;接受:2023 年 6 月 8 日;在线发表:2023 年 6 月 19 日;https://doi.org/10.59717/j.xinn-med.2023.100015 © 2023 作者。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可开放获取的文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。引用:Lu H.、Wang Y. 和 Yu R. (2023)。免疫细胞膜包被的纳米粒子用于靶向心肌缺血/再灌注损伤治疗。创新医学 1(1),100015。急性心肌梗死 (MI) 仍然是一种严重的疾病,在世界范围内造成大量死亡和残疾。早期有效地应用血栓溶解疗法或直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)进行心肌再灌注可以减少MI的规模。然而,恢复缺血心肌血流的过程可能导致心肌细胞死亡,即心肌再灌注损伤。由于治疗缺乏靶向性和细胞因子相互作用的复杂性,目前仍然没有有效的治疗方法来保护心脏免受心肌缺血/再灌注损伤(MIRI)。纳米医学一直走在医学的前沿。然而,纳米粒子(NPs)具有几个局限性,例如靶向性差,生物稳定性差以及在体内易被免疫系统清除。因此,提出了一种免疫细胞膜包裹NPs的方法来解决这些问题。最近,通过细胞膜包裹药物进行疾病的靶向治疗受到越来越多的关注。免疫细胞膜包覆纳米粒子的技术进展可实现对病灶的高靶向性、高特异性和低副作用,在治疗MIRI方面具有巨大潜力。本文讨论了细胞衍生的膜包覆纳米系统、其制备工艺以及这些仿生系统在减轻MIRI损伤方面的适用性。最后,还介绍了其临床转化的前景和挑战。
抽象目标。在急性冠状动脉综合征(ACS)的情况下,急性心肌缺血可能导致心肌梗塞。因此,及时的决定已经处于院前阶段,对于尽可能地保留心脏功能至关重要。串行心电图,将急性心电图与先前记录的同一患者的(参考)ECG进行比较,有助于识别缺血诱导的心电图变化,通过纠正个体间的ECG变异性。最近,深度学习和串行心电图的结合为检测新兴心脏疾病提供了有希望的结果。因此,我们当前研究的目的是应用新型的高级重复结构和学习程序(ADVRS&LP),该过程专门设计用于疗程前阶段急性心肌缺血检测,并使用串行ECG使用。方法。数据属于减法研究,其中包括1425个心电图对,194(14%)ACS患者和1035(73%)对照。每个ECG对的特征是28个序列特征,这些特征构成了Advrs&LP的输入,Advrs&Lp是创建监督神经网络(NN)的自动建设性过程。我们创建了100个NN,以补偿由于有限数据集的随机数据划分而导致的统计频率。我们根据接收者 - 操作 - 特征曲线,敏感性(SE)和Speciifity(SP)的曲线(AUC)将获得的NNS的性能与逻辑回归程序(LR)程序(LR)程序(LR)程序(LR)程序(UNI-G)进行了比较。主要结果。明显的能力。nns(中位AUC = 83%,中位SE = 77%和中位SP = 89%)在统计学上(P值低于0.05)的测试性能比LR提出的测试性能高(中位数AUC = 80%,中位数SE = 67%,中位数SP = 81%),SP = 81%),Median sp = 82%(Medianians = 82%)和82%(82%)和72%= 72%和72%= 72%。总而言之,阳性结果强调了串行ECG比较在缺血检测中的价值,而在概括和临床适用性方面,Advrs&LP创建的NNS似乎是可靠的工具。
•心肌缺血/梗死和Prinzmetal的心绞痛:对具有多个心血管危险因素的患者进行心脏评估。(5.1)•心律不齐:如果发生,请停止IMITREX。(5.2)•胸/喉/颈/下巴疼痛,紧绷,压力或重度:通常与心肌缺血无关;评估高风险患者的冠状动脉疾病。(5.3)•脑出血,蛛网膜下腔出血和中风:如果发生,请停止Imitrex。(5.4)•胃肠道缺血反应和外周血管疗法反应:如果发生,请停止imitrex。(5.5)•药物过度头痛:可能需要排毒。(5.6)•5-羟色胺综合征:如果发生,请停止IMITREX。(5.7)•癫痫发作:谨慎使用癫痫患者或癫痫发作阈值降低。(5.11)
早期诊断和心肌缺血(MS)和冠状动脉狭窄(CAS)在有效预防和管理缺血性心脏病(IHD)中起着至关重要的作用。心电图摄影(MCG)已成为心脏功能障碍的非侵入性,非接触和高敏性评估的有希望的方法。这项研究从MCG数据中提出了多中心的,启用AI的诊断和心肌缺血和冠状动脉狭窄的位置。为此,我们收集了一个大规模数据集,该数据集由八个临床中心的2,158个MCG记录组成。然后,我们提出了一个基于多尺度视觉变压器的网络,用于从多通道MCG记录中提取时空信息。冠状动脉的解剖学知识和灌溉的左心室区域是通过经过精心设计的基于基于的图形卷积网络(GCN)的特征融合模块纳入的。所提出的方法的准确性为84.7%,灵敏度为83.8%,诊断IHD的特异性为85.6%,五个MS区域的定位平均准确度为78.4%,平均平均准确度为65.3%,在三个冠状动脉中的宿变率定位。随后对独立验证数据集进行验证,该数据集由从四个临床中心收集的268个MCG记录组成,表明准确性为82.3%,敏感性为83.8%,诊断IHD的特异性为81.3%,平均准确性为77.3%,在五个高度脉络上的平均定位率为65. 65. 65.的平均定位。动脉。所提出的方法可以用作快速准确的诊断工具,从而将MCG检查整合到临床常规中。
摘要:应力心血管磁共振(CMR)成像是一种验证良好的非侵入性压力测试,可诊断具有比其他常见的功能成像方式相比,具有更高诊断精度的显着冠状动脉疾病(CAD)。对心肌缺血,心脏功能和心肌活力的一站式评估在定性上和定量上已被证明是用于CAD评估的临床实践中的成本效益方法。除了诊断之外,压力CMR还提供了预后信息,并指导冠状动脉血运重建。除了CAD外,还有大量文献表明CMR在其他常见的心血管疾病(CVD)中的诊断性能和预后价值,尤其是冠状动脉微血管功能障碍(CMD)。本综述着重于应力CMR的临床应用,包括应力CMR扫描方法,应力CMR图像的实际解释以及应力CMR的临床实用性,并在可能的心肌缺血的情况下进行CVD。
显示的是心肌缺血的95%CI的性能指标,可预测每个患者的侵入性FFR#0.80(a,b)的存在(a,b)和每次允许(c,d)的信誉(a和c,d)。结果来自主要(意图诊断)分析;缺少值被认为是正。敏感性,特定丘陵,PPV和NPV和准确性显示为%的比例。
图2。算法,用于转诊从呼吸医学转诊为CES和胸痛患者的心脏病学。 考虑到COPD患者比没有COPD的患者更有可能出现不稳定的心绞痛或非ST-ST-ETERVATION AMI。 BNP <100 pg/mL或NT-PROBNP <300 pg/ml的B值排除了HF的诊断,其负预测值大于90%;在需要住院的CE中,CTN的CTN升高。 高值不一定暗示需要急性心肌缺血算法,用于转诊从呼吸医学转诊为CES和胸痛患者的心脏病学。考虑到COPD患者比没有COPD的患者更有可能出现不稳定的心绞痛或非ST-ST-ETERVATION AMI。 BNP <100 pg/mL或NT-PROBNP <300 pg/ml的B值排除了HF的诊断,其负预测值大于90%;在需要住院的CE中,CTN的CTN升高。高值不一定暗示需要急性心肌缺血