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低代谢毒性抗逆转录病毒药物时代的糖尿病发病率及相关因素
1 西班牙马德里卫生研究所拉巴斯大学医院内科艾滋病毒科，2 西班牙马德里卡洛斯三世卫生研究所传染病生物医学研究中心 (CIBERINFEC)，3 西班牙塞维利亚大学罗西奥圣母大学医院 CSIC 塞维利亚生物医学研究所传染病和微生物学临床科，4 西班牙毕尔巴鄂巴苏尔托大学医院传染病服务部，5 西班牙马德里卡洛斯三世卫生研究所国家流行病学中心，6 西班牙塞维利亚圣母瓦尔梅大学医院塞维利亚大学 IBiS 医学系，7 西班牙科尔多瓦科尔多瓦大学迈蒙尼德斯生物医学研究所索菲亚王后大学医院传染病系，8 西班牙莱加内斯塞韦罗奥乔亚大学医院内科
研究ANTXR2基因突变对保护性抗原结合以增强炭疽抗性的影响
摘要：炭疽芽孢杆菌是负责引起人畜共患病的细菌。该疾病以胃肠道，吸入和皮肤等不同形式表现出来。细菌孢子非常适应能力，可以长时间持续存在，偶尔会危害人类健康。炭疽毒素受体-2（ANTXR2）基因充当膜受体，并促进炭疽毒素进入宿主细胞。此外，ANTXR2基因中的突变与各种自身免疫性疾病有关，包括透明质纤维瘤病综合征（HFS），强直性脊柱炎（AS），少年透明透明纤维瘤病（JHF）和婴儿透明的全身病（ISH）（ISH）。这项研究深入研究了ANTXR2的遗传格局，旨在理解其与多种疾病的关联，阐明其突变的影响，并确定能够减少AntxR2基因与保护性抗原的结合亲和力的最小非疾病突变。认识到单核苷酸多态性（SNP）在塑造遗传多样性中的关键作用，我们进行了计算分析，以识别ANTXR2基因中高度有害和耐受性的非同义SNP（NSSNP）的高度有害和耐受性的非同义性SNP（NSSNP）。MutPred2服务器确定ANTXR2基因中的ARG465TRP改变会导致DNA结合改变（p = 0.22），概率为0.808；值得注意的是，在确定的有害SNP中，RS368288611（ARG465TRP）由于对改变ANTXR2的DNA结合能力的显着影响而脱颖而出。我们提出这些SNP作为与Antxr2基因相关的高血压的潜在候选者，这与血压调节有关。在耐受的取代中值得注意的是RS200536829（ALA33SER），被认为是致病性的较少。这突出了其作为有价值的生物标志物的潜力，可能会减少宿主的副作用，同时还减少与保护性抗原蛋白的结合。研究这些SNP具有与几种自身免疫性疾病相关的潜力，并减轻了炭疽病对人类的影响。
复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者肿瘤内免疫细胞亚群的分子评估及其对 CD20×CD3 双特异性抗体 odronextamab 的潜在耐药机制
摘要 背景 复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (R/R B-NHL) 患者迫切需要有效的治疗方案。Odronextamab 是一种 Fc 沉默的人类 CD20×CD3 双特异性抗体，通过 T 细胞介导的细胞毒性靶向表达 CD20 的细胞，不依赖于 T 细胞/主要组织相容性复合体相互作用。R/R B-NHL 患者的 I 期结果表明，odronextamab 单药治疗可实现深度和持久的缓解，且安全性一般可控 (ELM-1；NCT02290951)。作为同一项研究的生物标志物分析的一部分，我们研究了对 odronextamab 产生耐药性的潜在生物标志物和机制。方法 参加 ELM- 1 的 R/R B-NHL 患者每周接受一次静脉注射 odronextamab，共 4×21 天，之后每 2 周注射一次。在基线、治疗期间和进展时获取患者肿瘤活检样本。通过免疫组织化学、流式细胞术、单细胞 RNA 测序和全基因组测序分析免疫细胞标志物。结果 基线肿瘤活检显示几乎所有患者都有高比例的 B 细胞表达 CD20 靶抗原，而其他 B 细胞表面抗原（CD19、CD22、CD79b）的表达差异较大。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者对 odronextamab 的反应与基线 CD20 表达的相对水平、细胞来源或高危分子亚型无关。肿瘤程序性细胞死亡配体 1 表达增加与对 odronextamab 的反应可能性增加之间存在潜在联系。类似地，临床反应与基线时 CD8 T 细胞和调节性 T 细胞水平升高之间存在趋势。我们还发现肿瘤内免疫细胞亚群在治疗过程中药效学发生了变化。最后，通过失活基因突变导致 CD20 表达丧失被确定为潜在的
利用抗 CD3×抗 GD2 双特异性抗体武装 T 细胞靶向治疗难治性/复发性神经母细胞瘤和骨肉瘤
摘要 背景 接受抗 GD2 单克隆抗体治疗的神经母细胞瘤 (NB) 和微小残留疾病的儿童中观察到生存获益，这促使我们研究抗 CD3×抗 GD2 双特异性抗体 (GD2Bi) 武装 T 细胞 (GD2BAT) 的安全性和潜在临床益处。临床前研究表明 GD2BAT 对 GD2+ 细胞系具有高细胞毒性，从而启动了复发/难治性患者的 I/II 期研究。 方法 3+3 剂量递增 I 期研究 (NCT02173093) 涵盖了 9 名可评估的患者，他们患有 NB (n=5)、骨肉瘤 (n=3) 和促纤维增生性小圆细胞肿瘤 (n=1)。患者每周接受两次 GD2BAT 输注，剂量分别为 40、80 或 160×10 6 GD2BAT/kg/ 输注，同时辅以每日白细胞介素 2（300,000 IU/ m 2 ）和每周两次粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（250 µg/m 2 ）。II 期研究重点关注 NB 患者，剂量 3 水平为 160×10 6 GD2BAT/kg/输注。结果 在入组的 12 名患者中，有 9 名完成了 I 期治疗，没有剂量限制性毒性。所有患者均出现了轻度且可控制的细胞因子释放综合征，表现为 2-3 级发烧/发冷、头痛和偶尔出现的低血压，最长可持续到 GD2BAT 输注后 72 小时内。GD2 抗体相关疼痛轻微。 I 期和有限 II 期的中位总生存期 (OS) 分别为 18.0 个月和 31.2 个月，合并 OS 为 21.1 个月。I 期 NB 患者具有完全骨髓反应，总体病情稳定。在 II 期，12 名患者中有 10 名可评估：1 名获得部分反应，3 名显示临床益处，病情稳定时间延长。超过 50% 的可评估患者在 GD2BAT 后对 GD2+ 靶标表现出增强的免疫反应，如干扰素-γ (IFN- γ ) EliSpots、Th1 细胞因子和/或趋化因子所示。结论本研究证明了高达 160×10 6 细胞/kg/输注的 GD2BAT 的安全性。加上治疗后内源性免疫反应的证据，我们的研究结果支持在更大规模的 II 期临床试验中进一步研究 GD2BAT。
新型双特异性抗体 - 药物偶联物靶向Pd-l1 ...
副肿瘤综合征（PN）的抽象背景患者由于安全问题而涉及免疫检查点抑制剂（ICI）的临床试验中排除了。此外，关于功效和安全性的现实数据很少。在这项回顾性研究中，收集了有关PNS和实体瘤患者在2015年至2022年之间在九个机构中接受ICI的患者的数据。患者被分为：1（ICI启动之前先前存在的PNS），队列2（ICI治疗期间的PNS）和3（ICI中断后的PNS）。患有从1的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）（NSCLC）（MNSCLC）患者与在每个机构中不含PNS的患者匹配，最高年龄，性别，ICI类型，同意化学疗法的使用和ICI进行ICI的系统疗法的数量。Kaplan-Meier方法用于评估总体生存率（OS）和隔离时间治疗（TTNT）。在109例用ICI治疗的PN患者中，ICI启动年龄的中位年龄为67岁（IQR：58-74）。最有代表性的癌症类型是NSCLC（n = 39，36％）。在队列1（n = 55）中，PNS加重在16（29％）患者中位时间为1.1个月后加重的时间（IQR：0.7-3.3）。加重或从头pns促使14例（13％）患者暂时/永久中断ICIS。对于队列2（n = 16），ICI启动和从头pns之间的中位时间为1.2个月（IQR：0.4-3.5）。与治疗相关的不良事件（TRAES）发生在43名（39％）患者中。≥3级Traes发生在18名（17％）患者中。PNS指导的免疫抑制治疗。，我们将18例MNSCLC和PNS（同类1）患者与ICIS治疗的无PN相匹配。MNSCLC患者有和没有PNS的患者之间的OS或TTNT没有显着差异，尽管发现趋势趋于较差的结果
CAR介导的NK细胞的靶向克服了由ICAM-1下调引起的肿瘤免疫逃逸 种系遗传变异与免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的胰岛素依赖性糖尿病的发展有关 使用嵌合内吞式受体对CAR T细胞活性的敏感操纵 图S1。用于细胞内染色的流式细胞术的门控策略。 的百分比 肿瘤相关的巨噬细胞：癌症的潜在治疗策略和未来前景 在奥地利，瑞士和德国中心的黑色素瘤患者中，在黑色素瘤患者中使用Talimogene laherparepvec（T-VEC） ... 患者的现有TGF-β特异性T细胞免疫 免疫检查点抑制剂治疗和动脉粥样硬化心血管疾病：新兴的临床问题 非中的免疫细胞浸润模式 携带EGFR突变的小细胞肺癌患者 口服SMEDD促进绿素酸的淋巴运输和肠系膜淋巴结靶标，可有效T细胞抗肿瘤免疫 e002954.full.pdf 术前Sitravatinib和Nivolumab在口腔癌中的抗肿瘤免疫作用：大雪窗口研究 双特异性抗体的免疫原性评估 免疫肿瘤趋势：临床前模型，生物标志物和临床开发 多发性骨髓瘤中与肿瘤相关的巨噬细胞 tipe2缺失提高了采用转移的NK细胞的治疗潜力
抽象背景可以通过特异性靶向触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或通过遗传工程来表达嵌合抗原受体（CARS）来增强自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。尽管抗体或汽车靶向，但某些肿瘤仍然对NK细胞攻击具有抗性。已知ICAM-1/LFA-1相互作用对NK细胞的自然细胞毒性的重要性，但它对ERBB2（HER2）特异性抗体曲妥珠单抗和ERBB2-培养基介导的NK细胞细胞毒性抗乳腺癌细胞诱导的ADCC的影响。方法，我们使用了表达高亲和力FC受体FcγRIIIA的NK-92细胞与曲妥珠单抗或ERBB2- CAR工程NK-92细胞（NK-92/5.28.Z）以及与ERBB2-CAR-2-CAR-2-CAR-2-CARID-ICAMID CYAMIS CYMINIC CYMINID CYMINIC CYMINID-CAR-2-CAR-2-CAR-92细胞（NK-92/5.28.z）结合使用，并或替代阻断NK细胞上的LFA-1。此外，我们特别刺激了FC受体，CAR和/或LFA-1，以研究其在免疫突触时的串扰，及其对抗体靶向抗体或靶向的NK细胞中脱粒和细胞内信号的贡献。结果阻断了LFA-1或ICAM-1的不存在会在曲妥珠单抗介导的ADCC中显着降低细胞杀伤和细胞因子释放，以针对ERBB2-阳性乳腺癌细胞，但在靶向汽车的NK细胞中并非如此。用5-Aza-2'-脱氧胞苷进行预处理，诱导ICAM-1上调，并反转ADCC中的NK细胞耐药性。此外，刺激抑制性NK细胞检查点NKG2A曲妥珠单抗单独没有充分激活NK细胞，需要额外的LFA-1共同刺激，而在CAR-NK细胞中ERBB2型车的激活会诱导的有效脱粒化，而与LFA-1无关。总内反射荧光单分子成像表明，CAR-NK细胞与排除ICAM-1的肿瘤细胞形成了不规则的免疫学突触，而曲妥珠单抗形成了典型的外周上分子超分子激活簇（PSMAC）结构。从机理上讲，ICAM-1的缺失不会影响ADCC期间的细胞 - 细胞粘附，而是导致通过PYK2和ERK1/2的信号降低，这是由CAR介导的靶向本质上提供的。
双特异性抗体 (BsAb) 细胞因子释放综合征 (...
定义 双特异性抗体 (BsAb)：一个抗体分子中包含 2 个不同的靶向特异性单元。在肿瘤学中，这些 BsAb 通常将恶性细胞与免疫细胞连接起来，阻止细胞生长并激活免疫系统（T 细胞）。 双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE)：一种与恶性细胞上的肿瘤相关抗原和 T 细胞上的表面分子接合的 BsAb 细胞因子：由大多数细胞产生和分泌的蛋白质，作为信使促进多种功能，包括炎症反应。细胞因子的例子包括白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子。 细胞因子释放综合征 (CRS)：由 BsAb 等 T 细胞接合疗法的作用引发的过度全身炎症反应，导致炎症细胞因子的释放。CRS 症状范围从轻微的流感样症状到严重的多器官衰竭。免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)：BsAb 治疗后释放的细胞因子的炎症作用引起的神经毒性，导致血脑屏障破坏和中枢神经系统中炎症细胞因子的积累。ICANS 是在排除其他可能性后做出的排除性诊断。 BsAbs 和适应症 Blinatumomab (BLINCYTO)：复发或难治性 CD19 阳性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL) Elranatamab (ELREXFIO)：复发或难治性多发性骨髓瘤 (BCMA 靶点) [REMS 计划] Epcoritamab (EPKINLY)：复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 (CD20 靶点) Glofitamab (COLUMVI)：复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 (CD20 靶点) Mosunetuzumab (LONSUMIO)：复发或难治性滤泡性淋巴瘤 (CD20 靶点) Talquetamab (TALVEY)：复发或难治性多发性骨髓瘤 (GPRC5D 靶点) [REMS 计划] Tebentafusp (KIMMTRAK)：HLA-A*02:01 不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤Teclistamab (TECVAYLI)：复发或难治性多发性骨髓瘤（BCMA 靶点）[REMS 计划]
冷冻触发I型干扰素依赖性抗肿瘤免疫，并增强肺癌的免疫疗法疗效
抽象背景冷冻化是对医学上无法手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最低侵入性选择，并且可以触发潜在的免疫调节作用。然而，尚不清楚冷冻化如何影响NSCLC中宿主水平的免疫反应。在这项研究中，我们研究了冷冻化的局部和全身免疫学效应，以及将冷冻抗化与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断相结合以提高NSCLC中免疫疗法功效的潜力。方法我们首先研究了早期NSCLC患者的冷冻效果引起的全身免疫学效应。随后，我们探索了使用KP（KRAS G12D/+，TP53 - / - ）突变体肺癌细胞同种异体移植小鼠模型的冷冻诱导诱导的抗肿瘤免疫和潜在的生物学机制。此外，在小鼠模型和无法切除的NSCLC的患者中探索了冷冻化和PD-1阻滞的协同功效。结果我们发现，在早期NSCLC患者的患者中，冷冻消除显着增加了循环CD8 + T细胞亚群和促炎细胞因子。在同种异体移植小鼠模型中，我们证明了冷冻化导致对对侧，非燃烧肿瘤的潜在生长抑制。对大体，单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序数据进行的综合分析表明，冷冻解放物重新编程了肿瘤内免疫微环境，并增加了CD8 + T细胞增加的CD8 + T细胞浸润，并具有较高的效应信号，Interferon（Interferon（IFN））（IFN）反应和细胞溶解活性。从机械上讲，冷冻消除通过依赖于STING的I型IFN信号通路促进了抗肿瘤效应，而I型IFN信号阻断却减弱了这种抗肿瘤效应。我们还发现，与单独的同种异体移植小鼠模型中，PD-1阻滞与冷冻化的结合进一步抑制了肿瘤的生长。此外，联合疗法在无法切除的NSCLC患者中引起了明显的肿瘤抑制和CD8 + T细胞浸润。结论我们的结果提供了机械洞察，即冷冻化如何触发肺癌中的抗肿瘤免疫作用，从而增强了编程的细胞死亡配体1（PD-L1）/PD-1阻滞在NSCLC的临床治疗中的功效。
拓扑异构酶 I 抑制剂在治疗间充质恶性肿瘤中的当前作用及其未来作为肉瘤特异性抗体-药物偶联物的有效载荷的潜在用途
摘要背景：拓扑异构酶 I 是一种酶，它通过松弛超螺旋双链 DNA 在 DNA 复制和转录中起着至关重要的作用。拓扑异构酶 I 抑制剂与拓扑异构酶 I 裂解复合物结合，从而稳定它并防止 DNA 链重新连接，导致 DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡。各种拓扑异构酶 I 抑制剂已在实体瘤中得到评估，伊立替康和拓扑替康已被批准用于治疗上皮恶性肿瘤。这些药物均未获准用于治疗肉瘤，肉瘤是一类多样化的罕见实体瘤，对有效治疗的需求尚未得到满足。摘要：拓扑异构酶 I 抑制剂已在临床前研究中作为单一药物或联合药物在实体瘤中得到评估，其中一些研究包括肉瘤，其中观察到了活性。临床试验评估拓扑异构酶 I 抑制剂治疗肉瘤的效果，结果表明其作为单一疗法疗效有限。与其他细胞毒性药物联合使用时，拓扑异构酶 I 抑制剂已成为特定肉瘤亚型的临床常规治疗手段。伊立替康/长春新碱/替莫唑胺等方案用于治疗复发性横纹肌肉瘤，伊立替康/替莫唑胺和长春新碱/拓扑替康/环磷酰胺通常用于治疗难治性尤文氏肉瘤，拓扑替康/卡铂显示出一定活性
双特异性抗体的设计和工程
双重抗体（BSAB）由于其双重结合活性而引起了显着的注意，即使与常规单子叶抗体的组合结合在一起，它允许同时靶向抗原和协同结合效应。尽管具有巨大的治疗潜力，但与常规的单种抗体相比，由于结构复杂性的增加，BSAB的设计和构建通常受到实际问题的阻碍。这些问题本质上是多种多样的，从生物物理稳定性降低到从外源性抗原结合结构域的融合到抗体链的融合到抗体链错误，导致形成了与抗体相关杂质的形成，这些杂质很难去除。附加的复杂性需要明智的设计注意事项以及广泛的分子工程，以确保具有预期的行动方式和有利的药物样品质形成高质量的BSAB。在这篇综述中，我们强调并总结了BSABS设计以及最先进的工程原理的一些关键考虑因素，这些原则可用于具有不同分子格式的BSABS的有效构造。