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在竞争激烈的商业环境中,战略构思不当、安全措施薄弱或资源不足的活动都可能导致财务和声誉受损。在国家安全背景下,结果可能是——而且已经是——灾难性的,包括生命损失、不可预见的后果和声誉受损。然而,根据 Micah Zenko 的说法,在大多数情况下,通过使用 3 种核心实践可以提高获得更有利结果的机会:模拟、漏洞探测和替代分析。那些意识到自己批改作业所固有的危险的人可以招募一支由熟练的主持人组成的“红队”,他们使用这些实践来鼓励批判性思维、群体思维缓解、文化同理心和自我意识,以加深对组织或参与者的动机、意图和能力的理解。
摘要 mTORC1 蛋白激酶响应各种输入(包括氨基酸)调节细胞生长,这些输入向 Rag GTPases 发出信号,促进 mTORC1 易位到溶酶体表面(其激活位点)。这种途径在许多疾病中失调,包括糖尿病和癌症;然而,我们对氨基酸激活 mTORC1 的机制的理解并不完整。长期以来,一个谜团是氨基酸缺乏时抑制 mTORC1 的成分的身份。作为一名研究生,我推断负调节剂可能会影响 Rags,因为它们在营养感知中起着核心作用。我们对 Rags 进行了免疫沉淀,然后进行质谱分析 (IP/MS),结果发现了两个相互作用的蛋白质复合物,我们称之为 GATOR1 和 GATOR2。GATOR2 正向调节 mTORC1 并在 GATOR1 上游或与 GATOR1 并行发挥作用,GATOR1 是一种 Rag GTPase 激活蛋白,也是 mTORC1 的关键抑制剂。 GATOR1 成分在癌症中发生突变,可能有助于识别对 mTORC1 抑制有反应的癌症。第二个未解之谜是 mTORC1 上游氨基酸传感器的身份。为了识别假定的传感器,我们对已知的 mTORC1 调节剂进行了广泛的 IP/MS。我们发现 Sestrin2 和 CASTOR1 是与 GATOR2 相互作用的蛋白质,分别起到亮氨酸和精氨酸传感器的作用。Sestrin2 和 CASTOR1 与 GATOR2 结合以抑制 mTORC1,并且在存在氨基酸的情况下这种抑制会得到缓解。重要的是,这些传感器的氨基酸结合能力是 mTORC1 感知氨基酸存在所必需的。总之,这些成分的发现澄清了我们对氨基酸如何向 mTORC1 发出信号的理解,并提供了在疾病状态下调节 mTORC1 活性的目标。
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VSA通过强调批判性思维,分析和综合技能,向其IB全得分手中的学习充满了终生的学习热情。IB计划的跨学科方法以及学校对记忆的理解的关注使学生变得好奇,自我激励的学习者。雷克斯·李(IB Full得分手)说:“ VSA鼓励学生主动进行工作,提供自由和创造力,以探索真正感兴趣的主题。这种自主权使我能够负责自己的学习,从而使教育经历更加相关和有影响力,因为我追求我热衷的话题。”vsa还鼓励自我指导的学习,为学生做好高等教育和专业环境的自我驱动性的准备。“在我的整个PYP,MYP和DP的教育旅程中,保持一致的是鼓励发展自己的思维方式,考虑和评估不同的观点,而不是以面值接受信息,” Deirdre Chau(IB Full Scorer)共享。
程序性死亡受体 1 (PD-1) 充当 T 细胞制动器,其与配体 1 (PD-L-1) 的相互作用会干扰 T 细胞受体的信号转导。这导致肿瘤微环境中 T 细胞存活、增殖和活性受到抑制,从而导致抗癌免疫力受损。PD-1/PD-L-1 相互作用阻断在各种癌症免疫疗法中表现出显著的临床成功。迄今为止,大多数获准用于临床的 PD-1/PD-L-1 阻断剂都是单克隆抗体 (mAb);然而,由于部分患者的临床反应不佳,它们的治疗用途受到限制。mAb 还表现出肿瘤渗透性低、生产成本高以及免疫相关副作用的发生率。这强烈表明了开发新型抑制剂作为癌症免疫治疗剂的重要性。最近,直接阻断 PD-1/PD-L-1 轴的小分子抑制剂 (SMI) 的进展引起了参与癌症研究的科学界的关注。SMI 比 mAb 具有某些优势,包括半衰期更长、成本低、细胞渗透性更强以及可以口服。目前,有几种 SMI 正在开发中,作为癌症免疫疗法的潜在疗法。为了开发新的 SMI,人们探索了各种各样的结构支架,并取得了优异的成果;联苯基支架研究最多。在这篇综述中,我们分析了针对 PD-1/PD-L-1 轴用于癌症治疗的 mAb 和 SMI 的开发。总之,本综述深入探讨了与 mAb 使用相关的问题,并详细讨论了 SMI 的发展和现状。本文可为药物化学家提供关于 PD-1/PD-L-1 相互作用抑制所需的潜在结构支架的全面指南。
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