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晚期软组织肉瘤的分子分析
背景：软组织肉瘤 (STS) 是一组异质性罕见肿瘤，包括 70 多种不同的组织学亚型。高通量分子分析（下一代测序外显子组 [NGS]）是识别驱动突变的独特机会，这些突变可以将通常的“一刀切”治疗模式转变为以患者为主导的治疗策略。MULTISARC 试验的主要目标是评估是否可以在合理的时间内为大部分转移性 STS 参与者进行 NGS，其次是确定 NGS 指导的治疗策略是否可以改善参与者的结果。方法：这是一项随机、多中心、II/III 期试验，其灵感来自伞状和生物标志物驱动试验的设计。该设置计划在法国各地设立多达 17 个研究中心并招募 960 名参与者。参与者年龄至少 18 岁，患有法国肉瘤病理参考网络确认的无法切除的局部晚期和/或转移性 STS，按照 1:1 的分配比例随机分配到实验组“ NGS ”和标准“无 NGS ”之间。如果 (i) NGS 结果可用且可解释，并且 (ii) 在生物病理平台上收到样本后 7 周内向研究者提供包含多学科肿瘤委员会临床建议的外显子组测序报告，则将 NGS 视为可行。可行性率预计超过 70%（零假设：70% vs 备择假设：80%）。在护理方面，随机分配到“无 NGS ”组且治疗失败的参与者将能够根据研究者的要求转换到 NGS 组。讨论：MULTISARC 试验是一项前瞻性研究，旨在提供高级别证据支持在晚期 STS 参与者的常规临床实践中大规模实施 NGS。试验注册：clinicaltrial.gov NCT03784014。
评估降糖药物益处的有用方法
在这项随机的，务实的务实试验中，DPP-4抑制剂，GLP-1受体激动剂，SGLT2抑制剂和磺酰鲁鲁斯的四路比较支持新糖尿病药物的潜在心血管益处与GLP-1 RAS和SGLT2 IN抑制剂之间的潜在心血管益处。为了模仿一项随机对照试验，该研究使用美国退伍军人事务部数据库来识别患有2型糖尿病的人，有或没有心血管疾病，他们在研究基准处开了二甲双胍单一疗法，他们是在2016年10月至9月2021年10月之间在四个药品类别中启动的一项。平均遵循3。85年的队列。重大不良心血管事件的发生率（MACE：心肌梗死，中风和全因死亡率）在GLP-1 RA或SGLT2抑制剂上启动的率相似，而接受这些药物类别的人的风险低于接受DPP-4抑制剂或硫磺酶的风险。此外，接受DPP-4抑制剂的人比接受磺酰氟烷的人具有更低的MACE风险。尽管随机对照试验可用于证明药物疗法的安全性和功效，但它们招募了2型糖尿病患者的受限制人群，因此，他们的结果很难概括为我们的“现实世界”人群。务实的现实世界中的试验（例如，更好地代表日常临床实践的可能结果），尽管这种研究不能排除混淆。这些发现提供了现实世界中最常用的二线降糖类别的比较有效性的现实证据，并可以帮助指导我们选择降糖剂的选择。现在，当GLP-1 RAS短缺要求我们将高心血管风险的人转换为其他葡萄糖降低疗法时，这是特别有用的。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Largazole 抑制 SP1 和 BRD4，使一组超级增强子失活，并导致有丝分裂染色体错位
组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被研究作为癌症和其他疾病的潜在治疗剂。已知 HDI 可促进组蛋白乙酰化，从而导致开放染色质构象并通常增加基因表达。在之前的研究中，我们报告了一组基因，特别是那些由超级增强子调控的基因，可以被 HDAC 抑制剂拉格唑抑制。为了阐明拉格唑抑制基因的分子机制，我们进行了转座酶可及染色质测序、ChIP-seq 和 RNA-seq 研究。我们的研究结果表明，虽然拉格唑治疗通常会增强染色质的可及性，但它会选择性地降低一组超级增强子区域的可及性。这些基因组区域在拉格唑存在下表现出最显著的变化，富含 SP1、BRD4、CTCF 和 YY1 的转录因子结合基序。 ChIP-seq 分析证实 BRD4 和 SP1 在染色质上各自位点的结合减少，特别是在调节基因（如 ID1、c-Myc 和 MCM）的超级增强子上。拉格唑通过抑制 DNA 复制、RNA 加工和细胞周期进程发挥作用，部分是通过抑制 SP1 表达来实现的。shRNA 消耗 SP1 可模拟拉格唑的几种关键生物学效应并增加细胞对该药物的敏感性。针对细胞周期调控，我们证明拉格唑通过干扰中期染色体排列来破坏 G/M 转换，这种表型在 SP1 消耗时也观察到。我们的结果表明，拉格唑通过抑制超级增强子上的 BRD4 和 SP1 发挥其生长抑制作用，导致细胞抑制反应和有丝分裂功能障碍。
在多感觉歧视行为期间，增强了大鼠体感桶皮层和次级视觉皮层中单细胞峰值的theta相夹带
摘要的分期夹带被认为可以在全球范围内坐落在不同结构（例如海马和新皮层）跨不同结构的活性。在识别和决策过程中，最佳处理感觉输入可能需要此协调。In quadruple-area ensemble recordings from male rats engaged in a multisensory discrimination task, we investigated phase entrainment of cells by theta oscillations in areas along the corticohippocampal hierarchy: somatosensory barrel cortex (S1BF), secondary visual cortex (V2L), perirhinal cortex (PER), and dorsal hippocampus （DHC）。大鼠区分以仅触觉，仅视觉或触觉和视觉方式呈现的两个3D对象。在任务参与期间，S1BF，V2L，PER和DHC LFP信号显示出连贯的theta波段活性。我们发现单细胞尖峰活性的相位夹带到S1BF，V2L，PER和DHC中的局部记录以及海马theta活性。虽然在任务试验的持续时期期间发生海马尖峰的阶段夹带发生在局部theta振荡中，并且对行为和模态的行为和模态，体感和视觉皮质细胞无可置疑，仅在刺激效果期间被置于刺激期间，主要是在其首选模式中（S1BF，触觉，crossit crossit; v2;刺激表现（S1BF：Visual; V2L：触觉）。这种效果无法通过发射速率或theta振幅的调制来解释。因此，海马细胞是长时间时期的相夹具，而感觉和周围神经元在感觉刺激呈现过程中被选择性地夹住，为活动协调提供了短暂的时间窗口。
一种自上而下注意引导细化的 3D 全卷积神经网络，用于准确、稳健地自动分割杏仁核及其亚核
深度学习的最新进展提高了皮层下脑结构的分割精度，这将有助于许多神经系统疾病的神经影像学研究。然而，现有的大多数基于深度学习的神经影像学方法并没有研究分割极小但重要的脑区（如杏仁核亚核）时存在的具体困难。为了解决这一具有挑战性的任务，我们开发了一个双分支扩张残差 3D 全卷积网络，该网络具有并行卷积，以提取更多全局背景信息并通过保持一个与感兴趣区域 (ROI) 大小相同的小感受野来缓解类别不平衡问题。我们还在并行和串行中进行了多尺度特征融合，以补偿卷积过程中潜在的信息丢失，这对小物体来说非常重要。残差连接实现的串行特征融合通过提出的自上而下的注意力引导细化单元得到进一步增强，其中高分辨率低级空间细节被选择性地集成以补充高级但粗略的语义信息，从而丰富最终的特征表示。因此，与其他基于深度学习的方法相比，我们的方法产生的分割在体积和形态上都更准确。据我们所知，这项工作是第一个以深度学习为目标的杏仁核亚区域方法。我们还证明了使用周期一致的生成对抗网络 (CycleGAN) 协调多站点 MRI 数据的可行性，并表明我们的方法可以很好地推广到从多个中心收集的具有挑战性的创伤性脑损伤 (TBI) 数据集。这似乎是一种有前途的图像分割策略，可用于多站点研究和增加显著脑病理形态学变异性。
定量研究中的采样（1）
包括肥胖，糖尿病或年迈的人吗？这很重要，因为该研究的普遍性将仅限于溃疡的类型和我们包括的人的特征。当我们确定溃疡的定义以及我们将在研究中包括的人的特征时，我们有一个研究人群 - 从理论上讲，这可能包括每个符合标准的人，但实际上意味着每个符合研究人员可以访问的标准的人。这表明此类研究人群比随机的人更方便（从当地患者中得出）（Murad等，2018），但研究人员确实必须在时间，金钱和实用性的限制下工作。从这项研究人群中，我们可以选择研究样本。如果本研究样本的选择方法为研究人群中的每个人提供了相同的可能性，则遵守我们应用的标准（也可能包括具有同意能力的道德标准），这称为概率抽样。概率抽样是指研究人群中所有参与研究的机会相同的机会。这对于保护和促进研究中的代表性很重要。Quatember（2019）指出：“如果该特征可以（至少可以公正地）从具有预先确定准确性的可用数据中估算出该特征，则将样本称为“代表性”（例如，研究变量或该分布的参数的整体分布）称为'代表性'”。实际上，用于研究的样本的大小在确保样本的代表性方面起着重要作用。通常，从研究人群中获取的样本越大，代表性越大，我们对发现的普遍性的信心就越大。接下来，如果我们的研究正在着手测试针对现有的压缩绷带的新压缩绷带，则我们必须选择为研究样本所选择的人所划分的群体。在此阶段重要的是研究样本
经常询问的问题
SFRN应用程序 - 常规问：如何创建项目应用程序？a：一旦您的中心创建了一个应用程序，中心主任将在第三方人员部分中添加Project PIS并创建链接的项目应用程序。项目应用程序将出现在ProPosalCentral项目的Project Pi仪表板中。问：中心申请是否需要研究保证？A：否问：可以在申请中提交公司或机构的支持信吗？A：是的。您需要将公司添加到第三方人事部门，作为“其他专业”角色。这将需要Biosketch和一封支持信。如果这是公司的信，则可以在所需的字段中提交空白的BioSketch。问：是否应该从项目机构或中心机构中选择项目申请的机构人员？A：从您自己的机构中输入机构人员。问：如果中心主任也是培训主管或PI项目，他们是否需要为每个职位付出最低要求的努力？A：是的。中心主任必须表现出最低20％的努力；培训主管最低限度的努力； PIS PIS PIS 10％的努力。责任是相互排斥的。所要求的PI薪金董事和项目薪金必须与致力于中心的百分比成正比。AHA除了在SFRN一般信息页面或最新的RFA上指出的预算内指出的上限外，没有提起工资上限。Q. A. Q.Q.A.Q.Q.如果已经通过AHA网络资助了机构，他们可以申请额外的网络资金吗？是的，没有当前的限制，但是AHA会审查重叠。一个人只能是一个活跃SFRN奖的中心主任。如果我们没有每种类型的项目之一（基本/临床/人群），我们的应用程序是否会被下级或不利？A.科学分类必须遵循最新RFA中规定的任务。
捍卫研究人员评估中的定量指标
不断评估科学家的招聘，晋升，资金和认可。一项奖励改革的运动是旨在使评估与良好的科学作用（例如开放科学，可重复性和各种社会影响类型）保持一致。衡量这种渐进式贡献和影响需要定性评估，以捕获广泛的成就，而不是传统的书目定量指标捕获的。同时，改革研究评估的一些有影响力的国际提议赋予了定量指标的缺陷。例如，旧金山关于研究评估的宣言（DORA）有理由敦促放弃期刊影响因素（JIFS），而周到的Leiden宣言[1]提出了持怀疑态度的建议，以反对对书目获得过分影响。定量指标无疑有局限性；但是，他们的非批判性解雇可能会加剧不公正和不平等，尤其是在非民主环境中。我们认为，在各种情况和环境中，集中的，定量的资源可以在很少或没有边际成本的情况下作为公共利益。他们明智的使用甚至可以减少科学出版中的操纵性实践，并导致更公平地分配信贷。在有足够资源的机构中，最重要的招聘或任期评估通常是由许多高度尊敬的评估者（包括机构外部的评估者）进行的。在理想的条件下，已建立，知识渊博，负责任和负责任的同龄人将仔细审查候选人的研究生产和更广泛的影响。通过这种过程选择的教师和研究人员在最广泛的意义上可能表现出色。即使这样，也不能总是确保所选择的人在数十个甚至数百名竞争申请人中是最好的。没有评估可以完全排名非常强大的替代候选人。当地的需求和偏好以及主观性的强大要素可以决定谁在几种杰出选择中招募。同样适用于非常有选择性，竞争性的奖项和认可。
日本地热领域的案例研究
ummary，对磁铁（MT）调查的需求正在增加。对于日本的大多数可开发地热场，复杂的地下结构和地形违规行为在提高准确性方面面临着重大挑战。在日本的地热领域，我们使用有限元建模代码femtim进行了高分辨率地形进行3-D反转进行了高密度MT调查，以解决这些问题。此外，被调查的地区面临着可能影响我们成功的巨大文化噪音挑战。为了减轻这种情况，我们延长了收购时间并应用了其他技术流程。我们使用短时傅立叶变换分析了数据，以识别与时间相关的噪声条件，从而使我们能够更严格地在死带频率上选择交叉动力。进一步平滑处理的声音曲线，以作为更合理的建模输入。解决了噪声问题后，我们在反转中利用了阻抗和威先令的完整组成部分。使用非结构化的四面体元素来产生高分辨率地形，最大程度地减少了地形畸变对MT传递函数的影响。变形张量也被认为是目标函数中的变量。我们使用1-D OCCAM的反转结果来设置先前模型中均匀半空间的值。通过调整权衡参数，使用L-Curve方法定义了最佳模型。总体而言，倒电阻率模型在发声曲线和感应箭头图中都很好地拟合了观察到的数据。我们将最终的电阻率模型与来自2D倒置重力数据的电阻率对数和密度曲线进行了比较。从我们的模型中提取的电阻率分布与记录数据一致，并且更深的电阻率结构和密度曲线中的掩埋体形状相似。此案例证明了MT调查及其在日本的前景的3-D反转中的商业调查进展。关键字：Magnetotelteruric方法；地热场；女性地球物理探索； 3D反转
半导体过渡金属元素元素中的泵驱动的光磁特性：分析模型
半导体过渡金属二盐元素（TMDS）MX 2（M = MO，W; X = S，SE）的家族作为未来技术应用的最有希望的平台之一[1-4]。这些材料的确是存在许多自由度的特征（电荷，旋转，山谷，层，晶格，。。。），互相纠缠[5-11]，开放了通过外部磁或电场以受控，灵活和可逆的方式调整电子/光学/磁/传输特性的可能性。在单层级别隔离时，这些化合物在布里渊区的高对称点K，k'的山谷中呈现直接带隙，如光致发光探针所示[5,7,12-12-15]。与石墨烯中一样，蜂窝状晶格结构反映在特殊的光学选择规则中，该规则在圆形偏振光下诱导给定山谷中有选择性的频带间光学转变。这种情况提示了“ Valleytronics”的概念，即在单个山谷中选择性地操纵自由度的可能性[13，14]。在单层化合物中广泛探索了TMD中的这种光敏性[2，4，8，16 - 30]。一种常见的工具是观察光学二色性，即左手或右圆极化光子上的不同光学响应。这些化合物相对于石墨烯的一个显着差异是存在强的自旋轨道耦合，该耦合提供了价带的相当大的自旋分解。在这种情况下，循环极化的光不仅与给定山谷有选择地结合，而且还与给定的自旋连接，在传导带中产生自旋偏振电荷，以及价带中的相反旋转电荷[4、8、8、16-23、26、26、26、27、29、29、31-36]。可以通过观察有限的Kerr或Faraday旋转来方便地研究光线和自旋种群之间的纠缠[37-39]。这些效应表明样品中存在固有磁场的存在，在单层TMD中，它们可以自然触发，这是由于圆形极化泵的结果[40]，