XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System抵抗性
建立放射性药物治疗计划的后勤、技术和辐射安全方面：以镥-177 前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 治疗为例
摘要前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是一种细胞表面蛋白，在几乎所有前列腺癌中均有高表达，在某些正常组织中表达受限。PSMA 从肿瘤到非肿瘤组织的差异表达导致人们研究了多种针对转移性前列腺癌患者的靶向治疗策略。2022 年 3 月，FDA 批准使用镥-177 PSMA-617 (Lu-177-PSMA-617) 治疗已接受雄激素受体通路抑制和紫杉烷化疗治疗的 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者。因此，Lu-177-PSMA-617 的使用预计会增加并变得更加广泛。在此，我们描述了实施放射性药物治疗计划的后勤、技术和辐射安全考虑因素，特别关注治疗给药操作程序的制定。以下列出了美国某中心实施新放射性药物治疗（RPT）计划的主要步骤，然后通过 Lu-177-PSMA-617 治疗的示例进行更详细的说明。
发现醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 降解剂
醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 是一种在前列腺癌、血液系统恶性肿瘤和其他癌症中上调的蛋白质，它会导致增殖和化疗耐药性。雄激素受体剪接变体 7 (ARv7) 是 AR 受体最常见的突变，它导致去势抵抗性前列腺癌对临床雄激素受体信号抑制剂产生耐药性。AKR1C3 与 ARv7 相互作用促进稳定。我们在此报告了同类首创的 AKR1C3 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂的发现。这种第一代降解剂有效降低了 22Rv1 前列腺癌细胞中的 AKR1C3 表达，半最大降解浓度 (DC 50) 为 52 nM。令人欣慰的是，观察到 ARv7 同时降解，DC 50 = 70 nM，同时 AKR1C3 同工型 AKR1C1 和 AKR1C2 降解程度较小。该化合物是一种非常有用的化学工具，也是前列腺癌干预的有前途的策略。
晚期前列腺癌中雄激素生成、摄取和转化 (APUC) 通路中的调控基因
雄激素受体 (AR) 信号通路调节前列腺癌 (PC) 的进展。转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者通常接受 AR 靶向疗法 (ART) 或雄激素剥夺疗法 (ADT) 以获得初始反应；然而，不可避免地会观察到耐药性。先前的研究表明，基于患者生殖系的基因组分析，雄激素产生、吸收和转化家族（APUC 基因）的活性和上调。一些 APUC 基因的遗传变异，例如转化基因 HSD3B1，可预测对第二代雄激素靶向疗法的反应。研究已经开始阐明 APUC 基因在 mCRPC 患者结果中的整体作用，每个基因都具有独特的可操作酶活性。本综述讨论了 APUC 基因在晚期前列腺癌及其他疾病中的当前作用和遗传和基因组特征的知识。这些研究告知了通过基因组工具解释 APUC 基因的行为将如何影响晚期前列腺癌的治疗。
雄激素受体抑制剂对前列腺癌治疗的实际意义
抗雄激素已被用于治疗前列腺癌，可单独使用或与激素剥夺疗法联合使用。新一代抗雄激素的作用类似于雄激素受体抑制剂 (ARI)。它们的结合复合物阻断了前列腺细胞增殖和分化的途径。恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺是新型 ARI，它们表现出可接受的耐受性和毒性，均对激素敏感和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 有效。没有证据表明一种药物优于另一种药物，因此治疗选择取决于与个体患者、合并症和临床状况相关的安全性。ARI 与对携带突变乳腺癌基因 (BRCA) 的转移性 CRPC 患者有效的新药联合使用也显示出了良好的效果。在接受新的抗雄激素疗法之前，应评估患者的心脏病和代谢风险以及可能的药物相互作用。
2023 年 4 月 28 日肿瘤药物咨询委员会会议
附件包含美国食品药品管理局 (FDA) 为咨询委员会小组成员准备的背景信息。FDA 背景资料包通常包含由 FDA 个别审阅人员撰写的评估和/或结论和建议。此类结论和建议不一定代表个别审阅人员的最终立场，也不一定代表审查部门或办公室的最终立场。我们已向本咨询委员会提交了一份补充新药申请，申请将奥拉帕尼与阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，以获取委员会的见解和意见，背景资料包可能不包括与最终监管建议相关的所有问题，而是旨在重点关注机构确定的供咨询委员会讨论的问题。在考虑了咨询委员会流程的意见并完成所有审查之前，FDA 不会就手头的问题做出最终决定。最终决定可能会受到咨询委员会会议上未讨论的问题的影响。
镥 Lu 177 vipivotide tetraxetan (Pluvicto)
修订日志 有关重要的监管和法律信息，请参阅本政策末尾的重要提醒。 **请注意：此政策适用于医疗福利** 描述 Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan（Pluvicto™）是一种放射性配体治疗剂。 ____________ * 对于健康保险市场 (HIM)，如果请求是通过药房福利提出的，则 [药品名称] 是非处方集，不应使用这些标准进行批准；请参阅处方集例外政策 HIM.PA.103。 FDA 批准的适应症 Pluvicto 适用于治疗已接受雄激素受体 (AR) 通路抑制和紫杉烷化疗治疗的前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的成年患者。 政策/标准提供者必须提交文件（例如办公室图表说明、实验室结果或其他临床信息）证明该成员已满足所有批准标准。路易斯安那医疗连接® 的政策是，当满足以下条件时，Pluvicto 具有医疗必要性：I. 初步批准标准
Dravet 综合征：一例病例报告
摘要 我们报告了一例罕见的 Dravet 综合征病例，患者是一名 13 岁男孩，因多形性多药耐药性癫痫发作而就诊。他出生后第一年反复发作几次热性惊厥，最初接受全身性癫痫治疗。但由于癫痫发作对一种抗癫痫药物有抵抗力，因此随着时间的推移，他增加了其他药物。全身性癫痫发作始于 8 个月大的热性惊厥，每次发热发作时经常重复发作，直到 5 岁时变为多形性，并出现认知和运动功能下降。没有相关家族史，也没有近亲关系。脑电图显示两个半球均有严重的癫痫放电，脑部 MRI 显示皮质萎缩。因此，该儿童被转诊进行 Dravet 综合征的基因检测，结果证实了 SCN1A 基因阳性突变的诊断。引言 Dravet 综合征 (DS) 以前称为婴儿严重肌阵挛性癫痫 (SMEI)，被归类为一种癫痫性脑病，其特征是在出生后第一年内出现长时间的癫痫发作。这些癫痫发作经常与发烧或疾病同时出现，并且经常最初被误诊为热性惊厥。DS 的准确诊断和随后的后续治疗通常会被推迟。发病时，脑电图 (EEG) 看起来正常，神经影像学未显示任何结构异常。虽然通常会达到早期发育里程碑，但在出生后第二年可能会出现退化的迹象，常伴有抽搐性癫痫持续状态、交替性半抽搐和肌阵挛性癫痫发作。目前已可以进行基因检测，通过识别 SCN1A 基因突变来确诊。及时识别和诊断唐氏综合征，并实施适当的抗惊厥药物和综合治疗计划，可能有助于减少癫痫发作频率并改善长期发育结果。1 我们报告了一例 13 岁男孩的病例，该男孩表现为药物抵抗性癫痫发作和神经系统、认知和行为状态恶化。病例介绍 一名 13 岁的阿尔巴尼亚男孩因多形性药物抵抗性癫痫发作、认知和运动功能障碍被转诊至科索沃大学临床中心神经内科
生物材料和 3D 生物打印策略模拟胶质母细胞瘤和血脑屏障
胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见、最具侵袭性的成人原发性脑癌，占所有恶性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的 14.6%。 [1] 美国患者的五年相对生存率为 6.8%，在所有原发性恶性 CNS 肿瘤中排名最低。 [1] 尽管过去几十年来做出了巨大努力，但 GBM 患者的预后却进展甚微。GBM 的标准治疗包括最大限度的安全手术切除，然后进行同时进行的口服甲基化剂替莫唑胺 (TMZ) 化放疗，然后进行辅助 TMZ。以前尝试过使用半开颅术进行完全手术切除，但由于肿瘤细胞弥漫性侵袭到脑部并且需要保留基本的脑功能，因此未能治愈。GBM 细胞以不同的方式侵入脑实质，包括以单细胞形式，并作为复发的储存器。对 GBM 进行广泛的分子分析已鉴定出反映异质性肿瘤遗传学和表观遗传学的不同转录亚型。TME 内肿瘤细胞、基质细胞和细胞外基质 (ECM) 之间复杂的细胞和细胞基质相互作用，导致 GBM 肿瘤生态系统动态且具有免疫抑制性，对现有治疗方法具有高度抵抗性。普遍复发、肿瘤内和肿瘤间高度异质性以及复发性 GBM 对治疗的抵抗性导致预后不良，70 岁以下患者的中位生存期仅为 14.6 个月。[2] 与其他实体瘤相比，将治疗药物递送到 GBM 肿瘤部位尤其具有挑战性，因为药物和细胞在脑部独特的血管屏障——血脑屏障 (BBB) 上的运输受到限制。 BBB 是循环血液与脑实质之间的一道屏障，可防止血源性病原体或有毒物质进入中枢神经系统，并维持中枢神经系统稳态。[3] BBB 可排除 98% 以上的小分子药物，并严格调节淋巴细胞外渗，限制化疗药物和效应 T 细胞在胶质母细胞瘤组织中的积累。[4] 调节 BBB 或绕过屏障可促进某些脑肿瘤治疗，这表明功能性 BBB 的存在可能对准确评估胶质母细胞瘤治疗至关重要。[5–7] 人们对重新利用 FDA 批准的
医学中的定量显微镜
Bray, F.、J. Ferlay、I. Soerjomataram、RL Siegel、LA Torre 和 A. Jemal。2018 年。2018 年全球癌症统计数据：GLOBOCAN 对 185 个国家/地区 36 种癌症的发病率和死亡率的估计。CA：面向临床医生的癌症杂志。68：394-424。Caselles, V.、R. Kimmel 和 G. Sapiro。1997 年。测地线活动轮廓。国际计算机视觉杂志 22：61-79。Chan, TF 和 LA Vese。2001 年。无边缘的活动轮廓。IEEE 图像处理学报。10：266-277。de Galiza Barbosa, F.、MA Queiroz、RF Nunes、LB Costa、EC Zaniboni、JFG Marin、GG Cerri 和 CA Buchpiguel。 2020. PSMA PET 成像中的非前列腺疾病：一系列良性和恶性发现。癌症成像。20:23。De Santis, M.、SM Breijo、P. Robinson、C. Capone、K. Pascoe、S. Van Sanden、M. Hashim、M. Trevisan、C. Daly、F. Reitsma、S. van Beekhuizen、H. Ruan、B. Heeg 和 E. Verzoni。2024. 对于 BRCA1/2 突变阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者，尼拉帕尼联合醋酸阿比特龙与其他一线聚 ADP-核糖聚合酶抑制剂治疗方案进行间接治疗比较的可行性。治疗进展。 Francini, E.、KP Gray、GK Shaw、CP Evan、AA Hamid、CE Perry、PW Kantoff、ME Taplin 和 CJ Sweeney。2019 年。新全身疗法对医院登记中转移性去势抵抗性前列腺癌患者总体生存率的影响。前列腺癌和前列腺疾病。22:420-427。Galletti, G.、K. Cleveland、A. Matov、JE Hayes、RJ Klein、DC Hassane、LV Nicacio 和 P. Giannakakou。2013 年。胃癌 (GC) 中紫杉烷敏感性的临床和临床前评估：GC 组织学的相关性。临床肿瘤学杂志。31:37-37。 Galletti, G.、K. Cleveland、C. Zhang、A. Gjyrezi、A. Matov、D. Betel、MA Shah 和 P. Giannakakou。 2014a.阐明胃癌内在紫杉烷耐药的分子基础。癌症研究。 74:897。 Galletti、G.、A. Matov、H. Beltran、J. Fontugne、J. Miguel Mosquera、C. Cheung、TY MacDonald、M. Sung、S. O'Toole、JG Kench、S. Suk Chae、D. Kimovski、ST Takawa、DM Nanus、MA Rubin、LG Horvath、P. Giannakakou 和 DS Rickman。 2014b. ERG 诱导去势抵抗性前列腺癌紫杉烷抵抗。纳特·康姆。 5:5548。 Gao, D., I. Vela, A. Sboner, PJ Iaquinta, WR Karthaus, A. Gopalan, C. Dowling, JN Wanjala, EA Undvall, VK Arora, J. Wongvipat, M. Kossai, S. Ramazanoglu, LP Barboza, W. Di, Z. Cao, QF Zhang, I. Sirota, L. Ran, TY MacDonald, H. Beltran, JM Mosquera, KA Touijer, PT Scardino, VP Laudone, KR Curtis, DE Rathkopf, MJ Morris, DC Danila, SF Slovin, SB Solomon, JA Eastham, P. Chi, B. Carver, MA Rubin, HI Scher, H. Clevers, CL Sawyers 和 Y. Chen. 2014. 源自晚期前列腺癌患者的类器官培养物. Cell. 159:176-187. Gleghorn, JP, ED Pratt, D. Denning, H. Liu, NH Bander, STTagawa、DM Nanus、PA Giannakakou 和 BJ Kirby。2010. 使用几何增强差异免疫捕获 (GEDI) 和前列腺特异性抗体从前列腺癌患者全血中捕获循环肿瘤细胞。Lab Chip。10:27-29。Hofman, MS、L. Emmett、S. Sandhu、A. Iravani、AM Joshua、JC Goh、DA Pattison、TH Tan、ID Kirkwood、S. Ng、RJ Francis、C. Gedye、NK Rutherford、A. Weickhardt、AM Scott、ST Lee、EM Kwan、AA Azad、S. Ramdave、AD Redfern、W. Macdonald、A. Guminski、E. Hsiao、W. Chua、P. Lin、AY Zhang、MM McJannett、MR Stockler、JA Violet、SG Williams、AJ Martin 和 ID Davis。 2021. [(177)Lu]Lu-PSMA-617 与卡巴他赛在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效对比（TheraP）：一项随机、开放标签、2 期试验。《柳叶刀》（英国伦敦）。397:797-804。
嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法
• 用于治疗对一线化学免疫疗法有抵抗性或在一线化学免疫疗法后 12 个月内复发的大 B 细胞淋巴瘤成人患者 • 用于治疗经过两线或两线以上全身疗法治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者，包括未另行指定的弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤和源自滤泡性淋巴瘤的 DLBCL • 用于治疗经过两线或两线以上全身疗法治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 成人患者 本政策中列出的事先授权标准基于 FDA 标记的适应症或 NCCN 证据级别 1 或 2A。对于不符合下述政策标准的请求，请参阅 FDA 批准药物的标签外使用政策。政策指南：1. 随着新药的上市，本政策可能会经常修订。一些药物