P2X7受体(P2X7R),一种由三磷酸腺苷(ATP)调节的非选择性阳离子通道,在中枢神经系统中定位于小胶质细胞,星形胶质细胞,少突胶质细胞和神经元,在微胶质细胞中具有最令人难以置信的丰富性。p2x7r在各种信号通路中参与,从事免疫反应,神经递质的释放,氧化应激,细胞分裂和程序性细胞死亡。当神经退行性疾病导致神经元细胞凋亡和坏死时,ATP激活了P2X7R。这种激活诱导了生物活性分子的释放,例如促炎性细胞因子,趋化因子,蛋白酶,活性氧和兴奋性毒性谷氨酸/ATP。随后,这会导致神经素流体,从而加剧了神经元受累。P2X7R对于神经退行性疾病的发展至关重要。这意味着它具有作为药物靶标的潜力,可以使用能够越过血脑屏障的P2X7R拮抗剂进行治疗。本综述将全面,客观地讨论有关P2X7R基因,其结构特征,功能特性,信号通路及其在神经退行性疾病和可能的疗法中的作用的最新研究突破。
随着下一代测序的出现,现在人们对人类尿液不是无菌的态度表示赞赏。最近对泌尿微生物组(尿叶室)的研究提供了对几种泌尿科疾病的见解。尿叶症营养不良,定义为非最佳尿液微生物组组成。但是,目前尚不清楚这种营养不良是引起尿路疾病的原因还是后果。此外,免疫学改变的疾病与尿路感染率较高有关。这些疾病包括移植受者中的免疫增生性和免疫降低症状,癌症和免疫抑制剂治疗。在这篇综述中,我们研究了免疫学改变疾病,其组成和代谢组学后果的尿生物组知识的当前状态。我们得出的结论是,需要更多数据来描述免疫变化状态中的尿虫组,这些知识可以促进理解尿叶组的作用及其病理生理对尿路感染和尿路其他疾病的作用。
局部控制以前被认为是老年人乳腺癌治疗的主要目标,肿瘤壳或全乳房切除术是日本的主要治疗方法。7然而,80岁妇女的平均预期寿命为12.3岁,而85岁和90岁的非常年老的女性的预期寿命分别为8.8和5.9岁。8因此,我们认为系统治疗对于解决遥远转移的可能性是必要的。然而,接受化疗的老年乳腺癌患者的比例显着低,并且由于单独年龄而省略化疗,这可能导致治疗不足。9 Although comorbidities such as heart diseases can make the use of anthracyclines and taxanes difficult, a randomized controlled trial of trastuzumab with or without chemotherapy in the postoperative adjuvant treatment of elderly HER2-positive early stage breast cancer demonstrated the absence of non-inferiority of trastuzumab alone and the OS difference to be of 1 month at 3 years, reducing side effects and preserving healthy QoL.10我们认为,对于患有合并症的老年乳腺癌患者而言,HER基和每个基于每项疗法可能是可行的选择,表现出身体和认知能力下降。
1外科部,纽约纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心; 2纽约纽约的纪念斯隆·凯特林癌症中心放射学系; 3新泽西州罗格斯大学新泽西医学院放射学系和细胞信号中心辐射研究部;新泽西州纽瓦克; 4纽约纽约威尔·康奈尔医学放射学系; 5分子药理学计划,纽约纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心; 6纽约纽约的纪念斯隆·凯特林癌症中心儿科部; 7纽约纽约的纪念斯隆·凯特林癌症中心医学物理部; 8比较病理学实验室,纪念斯隆·凯特林癌症中心,威尔·康奈尔医学和纽约纽约的洛克菲勒大学;和9个有机合成核心设施,纽约纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心
放射疗法(RT)和免疫疗法的结合已成为肿瘤学中有前途的治疗选择。从历史上看,X射线辐射(XRT)一直是最常用的RT形式。然而,质子束治疗(PBT)已成为可行的替代方案,因为已显示出与XRT相似的结果,同时最大程度地减少了非目标效应。PBT对抗肿瘤免疫反应的影响才刚刚开始描述,据我们所知,迄今为止,尚无研究研究PBT作为组合免疫核治疗策略的一部分的影响。在这里,使用小鼠中的肺癌的2肿瘤模型,我们表明与抗PD1抗体同时,PBT在辐照和未辐照的肿瘤中大大降低了生长。这伴随着免疫反应的鲁棒性激活,这是通过显示多种免疫相关转录本的上调的全肿瘤和单细胞RNA测序所证明的。通过注射肿瘤被NBTXR3纳米颗粒辐射,进一步增强了这种反应。用三重组合处理的小鼠的肿瘤表现出增加的浸润和细胞毒性免疫细胞的激活。 这种三合一组合消除了37.5%的治疗小鼠中的两个肿瘤,并表现出对癌症的长期免疫力。肿瘤表现出增加的浸润和细胞毒性免疫细胞的激活。这种三合一组合消除了37.5%的治疗小鼠中的两个肿瘤,并表现出对癌症的长期免疫力。
1次北海道大学兽医学院兽医教学医院,萨波罗大学,日本060-0819,日本2高级药物系,北海道大学兽医学院,萨波多大学,萨普罗大学060-0818,日本疾病控制部,3。兽医手术1,阿萨布大学兽医学院,萨加米哈拉252-5201,日本5号5抗体药物开发系日本日本8全球人畜共患病控制站,全球合作研究与教育机构(GI核)(北海道大学),萨波罗大学060-0808,日本 *通讯:konnai@vetmed.hokudai.ac.jp†这些作者对这项工作同等做出了贡献。
摘要目的:局部肿瘤进展是无法手术切除的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者发病率和死亡率显著上升的原因。迫切需要实现持久局部控制的新型有效方法。我们测试了 CPI-613 (devimistat)(一种首创的线粒体代谢小分子研究抑制剂)是否能够改变癌细胞能量代谢并使 PDAC 细胞对放射治疗 (RT) 敏感。方法和材料:分别使用台盼蓝染料排除试验、菌落形成试验和 7-氨基放线菌素 D 试验确定 RT 与 CPI-613 联合治疗对 PDAC 细胞 (MiaPaCa-2 和 Panc-1) 活力、克隆形成潜力和细胞死亡诱导的影响。使用 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物和球状体形成试验测量了 CPI-613-RT 和化疗药物(吉西他滨或 5-氟尿嘧啶)在 MiaPaCa-2 细胞中的协同作用。使用液相色谱-质谱法分析用 RT、CPI-613 或两者处理的代谢物,以确定能量代谢的变化。结果:本研究表明,与单独使用 RT 相比,单次分次 RT(2 和 10 Gy)与 CPI-613 的组合显著抑制了 PDAC 细胞生长。分子分析显示,α-酮戊二酸脱氢酶在蛋白质水平上受到抑制。此外,我们证明,当用 RT-CPI-613 组合处理时,PDAC 细胞的细胞死亡率增加。对接受 CPI-613-RT 治疗的 PDAC 细胞进行靶向代谢组学分析,发现关键线粒体代谢物发生了改变,并且
摘要:目的:在过去的二十年中,抗HER2靶向疗法已被证明是人类表皮生长受体2(HER2)阳性乳腺癌的管理的一场革命。已经特别研究了单独或与化学疗法结合使用的抗HER2疗法。不幸的是,抗HER2疗法与辐射结合的安全性在很大程度上未知。因此,我们提出了对放射疗法与抗HER2疗法的风险和安全性的文献回顾。我们将重点关注受益/风险基本原理,并试图了解早期和晚期乳腺癌的毒性风险。Methods : Research was carried out on the following databases: PubMed, EMBASE, ClinicalTrial.gov, Medline, and Web of Science for the terms “radiotherapy”, “radiation therapy”, “radiosurgery”, “local ablative ther- apy”, and “stereotactic”, combined with “trastuzumab”, “pertuzumab”, “trastuzumab emtansine”, “ TDM-1 ”, “T-Dxd”, “trastuzumab deruxtecan”, “tucatinib”, “lapatinib”, “immune checkpoint in- hibitors”, “ atezolizumab ”, “pembrolizumab”, “nivolumab”, “E75 vaccine”, “interferon”, “anti-IL-2”, “anti-IL 12”, and “ ADC”。结果:辐射和单克隆抗体的关联,例如曲妥珠单抗和pertuzumab(数据有限)似乎是安全的,没有过多的毒性风险。具有辐射的初步数据和曲妥珠单抗的抗体 - 药物缀合物的结合(曲妥珠单抗emtansine,trastuzumab deruxtecan),鉴于基本的作用机理,因此必须特别谨慎地与该关联。酪氨酸激酶抑制剂(Lapatinib,Tucatinib)和辐射的组合的安全性仍然不足。可用的证据表明,可以用辐射安全地管理检查点抑制剂。结论:靶向HER2靶向单克隆抗体和检查点抑制剂可以与辐射结合,显然没有过多的毒性。考虑到有限的证据,当将辐射与TKI和抗体药物相关联时,需要谨慎。
摘要:许多研究都利用内部或外部触发剂靶向递送药物或其他治疗剂来控制和加速脂质体载体的释放,但利用治疗性X射线的能量作为触发剂的研究相对较少。我们合成了由电离辐射 (RTL) 触发以释放其治疗有效载荷的脂质体。这些脂质体由天然卵磷脂酰乙醇胺 (PE)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱 (DSPC)、胆固醇和 1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (DSPE-PEG-2000) 组成,经纳米粒子跟踪分析 (NTA) 测量,RTL 的平均尺寸在 114 至 133 纳米范围内。触发机制是有机卤素水合氯醛,已知它在暴露于电离辐射时会产生自由质子。一旦质子被释放,脂质体内部 pH 值的下降会促进脂质双层的不稳定以及脂质体内容物的逸出。在原理验证研究中,我们评估了在暴露于低 pH 值细胞外环境或暴露于 X 射线照射时 RTL 辐射释放荧光示踪剂的情况。照射前后的生物分布成像表明脂质体及其货物在局部肿瘤照射部位优先被吸收和释放。最后,将常用化疗伊立替康的强效代谢物 SN-38 与近红外 (NIR) 荧光染料一起装入 RTL 中,用于成像研究和测量单独或与放射暴露相结合的肿瘤细胞毒性,体外和体内。研究发现,与单独的任何一种治疗方式相比,三次静脉注射结合三次 5 Gy 局部肿瘤放射暴露后,满载 RTL 可增加体外放射对肿瘤细胞的杀伤力,并增强体内肿瘤生长延迟。
自杀是一种多方面且知之甚少的临床结果,迫切需要提高其现象学和病因的研究。流行病学研究表明自杀行为是可遗传的,这表明遗传和表观遗传信息可能是自杀风险的生物标志物。在这里,我们系统地回顾了有关在全部自我伤害的思想和行为(SITB)范围内观察到的遗传和表观遗传学变化的文献。我们包括了577项研究,这些研究集中在全基因组和全基因组的关联,候选基因(SNP和甲基化),非编码RNA和组蛋白上。特定基因的收敛受到限制。我们为SITB的遗传和表观遗传学相关性提供了建议,并特别关注测量问题。