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通过使用深部经颅磁刺激 (Deep TMS) 针对外侧或内侧前额叶皮层，寻求抑郁症的个性化治疗
为了获得个性化治疗的先验标记，反复试验法通常用于药物或其他抗抑郁治疗（5）。经颅磁刺激（TMS）是一种安全且耐受性良好的干预措施，已被广泛研究用于治疗重度抑郁症（MDD），有超过 150 项随机对照试验（RCT），并在许多荟萃分析中证实了其疗效（6）。值得注意的是，针对外侧前额叶皮质（LPFC）的 TMS 被认为是治疗难治性抑郁症的一种选择，使用 8 字形线圈的传统 TMS 和使用 H1 线圈协议的深部 TMS 均在大型多中心 RCT 之后获得 FDA 批准（7, 8）。经过这些治疗，25%–35% 的药物难治性抑郁症患者病情缓解（大部分无症状），另外 15%–25% 的患者有反应（症状减少超过 50%）（6）。同样，个性化医疗的先验标记尚未确定，而既定的 LPFC 刺激治疗模式可能无意中分散了对寻找替代有效靶点的注意力（9）。LPFC 只是在有效神经刺激治疗抑郁症的常见脑回路中确定的靶点之一（10），不同的靶点可能对治疗患有不同亚综合征（11）的患者更有效，这些亚综合征对应于不同的大脑活动功能障碍模式（4）。因此，针对其他大脑区域的刺激方案可能对某些患者有益。最近，内侧前额叶皮质（MPFC）以及前扣带皮层（ACC）被认为是深部 TMS 治疗 MDD 的有希望的替代靶点，因为它们与奖励、情绪、心情和习惯有关（9、12、13）。已知 ACC 有直接兴奋性谷氨酸能投射到腹侧纹状体，最近的一项研究发现，奖赏相关的 MPFC-纹状体连接与抑郁症状严重程度增加之间存在负相关性 (14) 。此外，与健康对照组相比，MPFC 和 ACC 是 MDD 患者灰质减少最一致的区域 (15) 。几项未包括假对照组的研究获得了刺激 MPFC 疗效的初步证据 (16–19) 。在这些研究中，总共 482 名 MDD 患者接受了 D-B80 线圈（一种有角度的 8 字形线圈）的传统 TMS 治疗，加权平均反应率和缓解率分别为 41.4% 和 31.5%。一项假刺激对照研究 (20) 发现，在治疗结束时（第 3 周），D-B80 线圈 (n = 13) 的效果显著优于 8 字形线圈 (n = 15)，但 D-B80 与假刺激 (n = 12) 相比没有显著效果。此外，深部 TMS H7 线圈的目标是 MPFC 和 ACC，与 D-B80 线圈相比，它刺激的脑容量明显更深、更广 (21)。虽然 H7 线圈主要用于治疗强迫症 (OCD) (22)，但最近的初步结果表明，它也可对深部 TMS H1 线圈治疗失败的 MDD 患者产生显著的抗抑郁作用 (23)。
17K07923 研究成果报告书
格式 C-19、F-19-1、Z-19（通用）1.研究初始背景 （1）在养殖虎斑河豚时，每只虎斑河豚需剪牙1-2次，防止其被咬而死亡或掉鳍，降低鱼的商业价值。牙齿切割工序由熟练的人员逐一进行，因此非常繁琐。此外，还对鱼造成负担，包括麻醉和术后需要治愈嘴部周围的伤口。从生产率和动物福利的角度来看，希望制定措施来减轻这项工作的负担。 在虎斑河豚养殖中，一般以颗粒饲料作为食物，因此不需要用大牙齿来咬碎壳或撕碎肉。即使它们的牙齿发育不全，但由于它们能够吸入和食用复合饲料，因此它们能够充分生长。另一方面，如果养殖的虎斑河豚从笼子里逃出到海里，牙齿发育不全的个体咬合力会降低，从而降低它们在野外捕食的能力。因此，它们的生存能力将低于野生鱼类，也更难以繁衍下一代。这被认为有助于防止养殖鱼类的遗传偏差基因传播到自然界，因此预计在保护遗传资源方面具有重要价值。 硬骨鱼牙齿和哺乳动物牙齿被认为是生物体产生的最坚硬的组织结构。这两种牙齿都具有功能和形态相似的最外层结构，称为牙釉质（硬骨鱼）和牙釉质（哺乳动物）。此前人们认为，虽然硬骨鱼的牙齿与哺乳动物的牙齿在形态上相似，但由于两者的晶体结构不同，且牙齿中的组织来源于不同的结缔组织，因此它们是分别进化的类似器官（参考文献1）。但是，2005年，美国发现了与河豚门牙形成有关的一个基因群，即分泌性钙结合磷蛋白（SCPP）的存在（参考文献2）。通过分子进化分析发现，该基因群是所有脊椎动物牙齿在进化过程中共同参与的牙齿组织矿化的主要基因群（参考文献3）。 （2）在个体中，单碱基替换突变有：1.通过在蛋白质编码区创建终止密码子来抑制基因功能；2.通过氨基酸替代来降低或改变蛋白质的功能，3.人们认为表达调控区的突变会导致基因表达的增加或减少。因此，人工诱导单碱基替换突变的技术是分析基因功能的技术之一。 此前，我们已开发出利用化学诱变剂诱发单碱基置换突变的TILLING法，从适用于小型养殖鱼的传统方法（参考文献4～7），发展成为适用于养殖鱼精子和卵子的安全实用的突变引入技术（突变引入率为0.4%）（参考文献7）。利用该技术，对约300尾突变的虎斑河豚进行了9个SCPP基因突变的有无检测，发现了数尾SCPP2基因氨基酸取代的突变个体，但并未观察到牙齿缺损等明显症状。 近年来，基因组编辑技术作为一种可以针对特定基因引入突变的技术，在育种领域受到广泛关注。其中，CRISPR方法不仅比以往的ZFN、TALEN方法实施效果显著提高，而且操作也相对简单，目前已在多个领域得到应用并有报道结果（参考文献8）。在日本，真鲷和虎河豚是首批由民间企业上市的基因组编辑养殖鱼。预计未来基因组编辑鱼在水产养殖中的应用将变得更加广泛。 因此，我们开展了这个项目，因为我们认为使用 CRISPR/Cas 系统（最通用的基因组编辑技术，可以直接针对特定基因的碱基序列）一次性将突变引入所有目标 SCPP 基因是有效的。 2.研究目标：（1）利用突变导入技术CRISPR/Cas系统，对9种门牙形成基因同时导入多种突变，并通过对各个个体门牙的形态分析，识别出在虎斑河豚门牙形成过程中起关键作用的基因。 （2）为了减少今后虎河豚养殖中所需的切牙工作量，我们将通过基因功能分析培育出门牙形成率低的虎河豚个体，为生产门牙形成率低的虎河豚品种奠定基础（图1）。