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重症肌无力患者接种 COVID-19 疫苗的安全性：一项自身对照病例系列研究
2019 冠状病毒病 (COVID-19) 已在全球迅速蔓延。自 2020 年爆发以来，这种毁灭性的病毒感染已感染约 6.3 亿人，死亡人数超过 650 万。快速提供安全有效的疫苗是控制 COVID-19 大流行最有希望的策略。全球已就 COVID-19 疫苗接种达成共识。自 2020 年 12 月启动首个大规模疫苗接种计划以来，全球约 64% 的人口已接种两剂 COVID-19 疫苗（截至 2022 年 10 月 30 日更新：我们的数据世界：https://ourworldindata.org）。虽然 COVID-19 疫苗的安全性也在临床试验中得到明确，但一些免疫功能低下的患者，如重症肌无力 (MG) 患者，仍然存在疫苗犹豫 (1,2)。这些免疫功能低下患者犹豫接种疫苗的主要原因是担心疫苗相关症状加剧。重症肌无力是一种典型的自身免疫性疾病，由神经肌肉接头处的特定自身抗体引起，CD4 + T 细胞和 B 细胞在其中发挥重要作用。研究表明，疫苗可通过产生中和抗体引发强烈的体液反应，以及通过诱导功能性和促炎性 CD4 + 和 CD8 + T 细胞以及 Th1 细胞因子的表达引发强烈的细胞反应，理论上会加重自身免疫性疾病患者的症状 ( 3 )。鉴于大多数重症肌无力患者都在接受免疫抑制或免疫调节疗法，因此理论上人们还担心，重症肌无力患者感染 COVID-19 的风险可能高于健康人，甚至出现重症 COVID-19 表现。因此，应优先为他们接种 COVID-19 疫苗。然而，迄今为止尚无随机对照试验来确认 COVID-19 疫苗对 MG 患者的安全性。现有研究中存在争议的报告。接种 COVID-19 疫苗后，已有自身免疫性疾病加重或新发自身免疫性疾病的报道（4、5）。例如，Watad 等人报道，两例 MG 患者在接种疫苗后出现肌无力危象并接受了机械通气（6），而在随后的几项研究中，证实 COVID-19 疫苗对 MG 患者是安全的（7-10）。仅报告了少数与疫苗相关的病情加重，但症状非常轻微，不需要额外治疗。由于采用单臂设计和缺乏控制，这些研究未能确定疾病风险
COVID-19 后早发性重症肌无力......
随着 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 在全球蔓延，COVID-19 疫苗接种率令人鼓舞。据报道，中风、格林-巴利综合征和贝尔氏麻痹症等与 COVID-19 疫苗相关的神经系统并发症已出现。最近，有报道称接种 COVID-19 疫苗后会出现晚发型重症肌无力 (MG)。然而，迄今为止，尚无证据表明 COVID-19 后早发型重症肌无力的风险增加。在此，我们报告了一例接种 COVID-19 疫苗后出现新发 MG 的患者。一名 33 岁的女性在接种第二剂辉瑞-BioNTech COVID-19 疫苗的当晚突然出现全身无力和复视。时间关系表明这种新发 MG 与疫苗接种有关。这也意味着 COVID-19 疫苗接种可能会在有 MG 风险的患者中引发早发型 MG 症状。
治疗全身性重症肌无力的新兴药物
重症肌无力 (MG) 是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，其中免疫球蛋白 G (IgG) 自身抗体会攻击神经肌肉接头中的特定蛋白质，从而扰乱信号传输。1,2 在约 85% 的 MG 患者中，这些抗体针对乙酰胆碱受体 (AChR)。3 一些患者具有针对肌肉特异性激酶 (MuSK) 或低密度脂蛋白受体相关蛋白 4 (LRP4) 的抗体，尽管多达 15% 的 MG 患者为血清阴性，血液中没有可检测到的自身抗体。3,4 胸腺被认为参与抗 AChR 抗体的产生。5 发病年龄呈双峰分布，在 30 和 50 岁达到峰值。 6 全世界 MG 的发病率估计为每 100,000 人 0.3 至 2.8 人，全球估计患病率中值为每 100,000 人 10 人。7 在加拿大，MG 的发病率在过去几十年中一直保持稳定，估计为每 100 万人年 23 人，每 100 万人患病率为 263 人。8,9
酪氨酸激酶抑制剂会诱发重症肌无力吗？
继伊马替尼获批之后，过去 20 年中已有 40 多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 获得血液学或肿瘤学指征，还有许多其他药物目前正在进行临床和临床前测试。除了常见的毒性之外，这一大类分子靶向疗法中没有哪种药物与神经肌肉传递的“脱靶”障碍密切相关，尽管重症肌无力 (MG) 是一种特征明确的自身免疫性疾病，但文献中仅报道了少数通过血清学检测到的致病自身抗体和/或阳性电生理学测试证实的偶发事件。在此，我们介绍了第一例抗 MUSK (+) MG 病例，该病例发生在患有转移性 BRAF 突变型黑色素瘤的女性患者中，她们长期接受达拉非尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）治疗后。受此报告的启发，我们进行了一次系统的文献综述，总结了所有其他在接触任何类型的靶向药物后患上 MG 的癌症病例，无论潜在的恶性肿瘤如何。我们收集并讨论了关于临床诊断、使用 TKI 诱发血清阳性重症肌无力综合征的可能性、突触后损伤的免疫和非免疫介导的发病机制以及这种神经肌肉毒性的挑战性管理的所有可用数据。在本病例中，MG 通过自身抗体和神经传导测试得到确认，而 TKI 再次激发后 MG 的重新激活支持了这种并非巧合的关联。随后的综述在六份病例报告和一份病例系列中确定了 12 例患有 TKI 相关 MG 的癌症病例。在大多数病例中，重症肌无力的诊断都很困难，因为易疲劳虚弱的临床症状与一致的实验室和电生理学发现并不一致。事实上，抗 AchR 滴度在 5 例患者中呈阳性，而抗 MuSK 滴度仅在上述患者中呈阳性。症状与 TKI 停药和标准治疗相符
综述文章 人工智能在重症肌无力康复管理中的应用前景
重症肌无力（MG）是一种神经系统慢性自身免疫性疾病，目前尚无法治愈。近年来随着免疫抑制和支持治疗的进展，MG急性期治疗效果满意，死亡率大大降低。但对于如何对稳定期MG进行长期管理，如指导患者识别复发、锻炼身体、重返工作和学校等，目前仍无共识。在美国重症肌无力基金会（MGFA）于2020年发布的重症肌无力管理国际共识指南中，首次将“体育锻炼在MG中的作用”作为讨论主题。最终由于缺乏关于MG患者体育锻炼的高质量证据，经文献综述后该主题被排除。因此，本文综述了重症肌无力康复研究的现状及稳定期重症肌无力患者自我管理面临的困难，建议充分利用人工智能技术，开发数据驱动的重症肌无力管理决策支持平台，用于不良事件监测、疾病教育、慢性病管理以及多种数据收集和分析。
CRISPR-Cas9 产生的庞贝氏症敲入小鼠模型表现出早发性肥厚性心肌病和骨骼肌无力
婴儿型庞贝病 (IOPD) 是由溶酶体酸性 α-葡萄糖苷酶 ( Gaa ) 突变引起的，表现为快速进展的致命性心脏和骨骼肌病，而合成的 GAA 静脉输注不能完全缓解这种症状。目前可用的小鼠模型不能完全模拟人类 IOPD，而是表现出骨骼肌病和晚发型肥厚性心肌病。由于该模型带有 Cre-LoxP 诱导的小鼠 Gaa 基因外显子破坏，因此也不适用于基于基因组编辑的治疗方法。我们报告了一种新型小鼠 IOPD 模型，该模型利用 CRISPR-Cas9 同源重组生成，携带直系同源 Gaa 突变 c.1826dupA (p.Y609 * )，从而导致人类 IOPD，并早期出现严重肥厚性心肌病。我们证明了使用单链寡核苷酸供体的双 sgRNA 方法对 Gaa c.1826 基因座具有高度特异性，并且没有基因组脱靶效应或重排。心脏和骨骼肌缺乏 Gaa mRNA 和酶活性，并积累了高水平的糖原。小鼠表现出骨骼肌无力，但没有经历早期死亡。总之，这些结果表明 CRISPR-Cas9 产生的 Gaa c.1826dupA 小鼠模型重现了人类 IOPD 的肥厚性心肌病和骨骼肌无力，表明其可用于评估新型疗法。
针对 B 细胞治疗重症肌无力的新方法
目前重症肌无力 (MG) 的治疗方法有限，最近许多研究都集中在靶向特异性疗法上。针对 MG 的 B 细胞靶向单克隆抗体 (mAb) 疗法因其特异性和有效性而越来越有吸引力。靶向的 B 细胞生物标志物主要是介导致病性 B 细胞成熟、分化或存活的分化簇 (CD) 蛋白。其他 B 细胞导向疗法包括优先针对特定 B 细胞亚群的非特异性肽抑制剂。此类疗法的主要目标是拦截自身抗体并防止产生导致 MG 发病的炎症反应。使用 B 细胞导向 mAb、抗体片段或选择性抑制剂治疗 MG 患者在早期研究中表现出中等至高度的疗效，其中一些疗法似乎对进一步的药物开发非常有希望。许多其他针对各种 B 细胞表面分子的生物制剂已被批准用于治疗其他疾病，或处于临床试验或临床前开发阶段。这些方法仍有待在 MG 患者或该疾病的动物模型中进行测试。这篇综述文章概述了针对 MG 的 B 细胞靶向治疗方法，包括已经可用的治疗方法和仍处于临床前和临床开发阶段的治疗方法。我们还讨论了这些方法对开发 MG 新疗法的潜在好处和缺点以及该领域的未来发展方向。