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605。分子药理学和耐药性
缩写2SUD，双重升级给药； AE，不利事件； ASTCT，美国移植和细胞疗法学会； AUC，曲线下方的区域； B-NHL，B细胞非霍奇金淋巴瘤； C，循环； CI，置信区间； C最大，最大浓度； CR，完全响应； CRS，细胞因子释放综合征； CTCAE，不良事件的常见术语标准； D，白天； DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤； ER，暴露 - 反应； FC，碎片可结晶； FL，卵泡淋巴瘤； ICAN，免疫效应细胞相关的神经毒性综合征； ICR，独立中央评论； IgG4，免疫球蛋白G4; iv，静脉注射；或者，总体响应； PET-CT，正电子发射断层扫描 - 计算层析成像； PK/PD，药代动力学/药效学；流行，人口； PR，部分反应； Q2W，每2周服用一次； Q4W，每4周服用一次； QSP，定量系统药理学；淋巴瘤中的重新验证，淋巴瘤的反应评估标准； r/r，复发/难治； RP2D，建议的2期剂量； SUD，加速给药； TCE，T-Cell Endager； TD，目标剂量； VPOP，虚拟人群
肿瘤学中的渗出
（根据[1-4、7、8]）的静脉内使用物质可以分为三类，取决于其潜力，可能在发生时会造成组织损伤。受伤的程度可能很可变。输液部位进行分类是根据CTCAE（不良事件的常见术语标准）从1级（无痛水肿）到5级（死亡）的5.0版。取决于溢出物质，它们会损害神经，肌肉和血管，并逐渐破坏组织。高度集中的解决方案，碱性pH或较大的输注量也是危险因素。囊泡（组织破坏）是可能引起水泡和排序的物质，如果不进行处理，可能会导致更严重的后果，例如组织破坏和坏死。组织破坏的物质可以分类为DNA结合（例如doxo- rubicin，表胆蛋白和丝裂霉素）或DNA非结合（例如Vinorelbine）。DNA结合物质导致了更长的过程。刺激性（组织辐射）通常会在注射部位和静脉附近引起疼痛。它们也可能引起炎症。如果将大量物质渗入组织中，则某些组织刺激物可能会导致溃疡。非氧化剂（非组织破坏）不会引起溃疡。当它们外出时，它们很少引起急性反应。
临床审查备忘录，2020 年 7 月 23 日 - TECARTUS
AE 不良事件 AESI 特别关注的不良事件 Allo 同种异体 ALT 丙氨酸氨基转移酶 AR 不良反应 AST 天冬氨酸氨基转移酶 Auto 自体 BLA 生物制品许可申请 BOR 最佳客观反应 CAR 嵌合抗原受体 CBER 生物制品评估与研究中心 CMC 化学、制造和控制 CI 置信区间 CNS 中枢神经系统 CR 完全缓解 CRS 细胞因子释放综合征 CSF 脑脊液 CSR 临床研究报告 CT 计算机断层扫描 CTCAE 不良事件常用术语标准 dL 分升 DLT 剂量限制性毒性 DOR 反应持续时间 eCTD 电子通用技术文档 ECOG 东部肿瘤协作组 EEG 脑电图 EQ-5D 欧洲生活质量 5 维度 ETASU 确保安全使用的要素 FAS 全分析集 FDA 美国食品药品监督管理局 GCP 药物临床试验管理规范 HBV 乙型肝炎病毒 HCV 丙型肝炎病毒 HIV 人类免疫缺陷病毒 HLH噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 HSCT 造血干细胞移植 IAS 推理分析集 IND 研究性新药申请 IP 研究产品 IPI 国际预后指数 ISS 安全性综合摘要 IQR 四分位距 IRC 独立审查委员会 IR 信息请求 IV 静脉注射；静脉内 IWG 国际工作组 LTFU 长期随访 MAS 巨噬细胞活化综合征
MTOR抑制剂的血液学毒性是温和的，剂量... 叙事回顾了蒂尔扎epatide在解决2型糖尿病和肥胖管理中的作用的临床证据
在一个人[2]中。大约有90％的TSC患者患有中枢神经系统表现，例如癫痫，智障，自闭症谱系障碍和/或注意力缺陷/多动障碍[也称为TSC相关的神经精神疾病（TAND）] [3，4]。在2021年，国际结节硬化共识小组更新了TSC诊断标准，监视和管理建议[5]。多年的研究和临床试验允许将MTOR抑制剂引入两种TSC的分类。现有1的研究证实了依维莫司（Everolimus）的有效性和安全性，作为亚依赖性巨型细胞星形胶质细胞（SEGA）的患者的治疗选择[6]。现有2的研究表明，依维莫司是与TSC相关的肾血管肌瘤的有效治疗方法。《现有2研究》中最常见的药物不良事件是口腔炎，鼻咽炎和痤疮样皮肤病变。血液学并发症报告了一小部分患者。最常见的是贫血（n = 10，13％）和白细胞减少症（n = 8，10％）。然而，没有任何案例被归类为3+，正如公共术语标准（CTCAE）（CTCAE），版本3.0（CTCAE v3.0）所定义的[7，8]。我们的大型研究结果表明，可以使用MTOR抑制剂的维持剂量来最大程度地减少依维莫司治疗的不良影响，同时对SEGA进行充分控制[9]。这项研究的目的是评估在标准剂量治疗期间因SEGA肿瘤和降低剂量后，因SEGA肿瘤而受到的TSC患者的血液学参数的影响。
治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（...
皮肤病学毒性是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的最常见免疫相关事件（IRAE）之一。大胆的雌雄同体（BP）是这些药物很难确定的罕见而严重的并发症，因为其初始症状可能与轻度的皮肤病变无法区分。本文介绍了一名68岁患者的病例，该患者在接受一种ICI疗法pembrolizumab后出现了BP，用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。经过大约7个月的治疗后，不良事件的常见术语标准（CTCAE）的3级皮肤毒性以皮疹和瘙痒的形式发生。pembrolizumab，并引入泼尼松和抗组胺药。当皮肤毒性提高到1级时，恢复pembrolizumab并将泼尼松的剂量保持在10 mg。 3个月后3个月的皮肤毒性症状复发后，免疫疗法停止了3个月。当患者发育出充满清晰液体的水泡时，皮肤科医生怀疑pembrolizumab诱导的大胆pemphigoid。大胆的雌雄同体。使用类固醇治疗和甲氨蝶呤后，患者的皮肤状况得到了改善，癌症过程稳定了一年多。pembrolizumab治疗终止大约4个月后，观察到癌症的进展和患者一般状况的恶化。本文还讨论了ICIS诱导的BP的关键方面，尤其是在转移性NSCLC的一线治疗中Pembrolizumab诱导的BP。早期诊断皮肤病变和开始适当的治疗可能会导致患者的预后更好，并防止免疫疗法中断。早期诊断皮肤病变和开始适当的治疗可能会导致患者的预后更好，并防止免疫疗法中断。
BGB-11417（BCL-2抑制剂）单药治疗或与Zanubrutinib在非霍奇金淋巴瘤或Waldenström-crocoglobobolinemia患者中
AE，不利事件；所有，急性淋巴细胞白血病； Alt，丙氨酸转氨酶； AML，急性髓样白血病； AST，天冬氨酸氨基转移酶； BCl2，B细胞淋巴瘤2;出价，每天两次； BTK，布鲁顿酪氨酸激酶； CLL，慢性淋巴细胞性白血病； CMV，巨细胞病毒； CR，完全响应； CTCAE，不良事件的常见术语标准； D，白天； DLBCL，扩散的大B细胞淋巴瘤； DLT，剂量限制性毒性； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况； FL，卵泡淋巴瘤； GGT，γ-谷氨基转移酶； G -CSF，粒细胞菌落刺激因子；胃肠道，胃肠道； IC，抑制浓度； MCL，地幔细胞淋巴瘤； MTD，最小耐受剂量； MZL，边缘区淋巴瘤； NE，无法评估； NHL，非Hodgkin淋巴瘤； PD，进行性疾病； PFS，无进展生存； PK，药代动力学； PR，部分反应； QD，每天； RP2D，建议的2期剂量； r/r，复发/难治； SD，稳定疾病； SLL，小淋巴细胞淋巴瘤； SMC，安全监测委员会； SPD，直径的乘积之和； t 1/2，半个生物； TFL，转化为fl； TBD，待定； TLS，肿瘤裂解综合征；最大时间，最长时间； TN，幼稚治疗； tnhl，变成了NHL； W，周； WM，Waldenström巨球素血症； Zanu，Zanubrutinib。
肿瘤内PAN-ERBB针对头颈部鳞状细胞癌的CAR-T：T4免疫疗法研究的临时分析
抽象背景局部先进/复发性的头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）与显着的发病率和死亡率有关。为了靶向该癌症中上调的ERBB二聚体表达，我们开发了一种基于CD28的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）方法，称为T4免疫疗法。患者衍生的T细胞是通过逆转录病毒转导向表达panerbb特异性的CAR和称为T1E28ζ的PanerBb特异性CAR和IL-4反应性嵌合细胞因子受体，4αβ的设计的，这使IL-4介导的在制造过程中富含转二的细胞。这些细胞引起针对HNSCC和其他癌的临床前抗肿瘤活性。在这项试验中，由于健康组织中低水平的ERBB表达，我们使用肿瘤内递送来减轻靶向外肿瘤毒性的明显临床风险。方法，我们进行了1期剂量降低3+3 HNSCC中肿瘤内T4免疫疗法的试验（NCT01818323）。使用2周的半闭合过程从40至130毫升的全血中制造了T-Cell批次。将单个汽车T细胞处理（以1-4毫升培养基中的新鲜产物配制为新的产品）被注入一个或多个目标病变。从1×10 7 -1×10 9 T4 + T细胞中升级的CAR T-细胞的剂量在没有事先淋巴细胞论的情况下升级。结果尽管大多数注册受试者的基线淋巴细胞减少症，但在所有情况下，靶细胞剂量都成功生产，产生高达75亿T细胞（67.5±11.8％的转透明），而没有任何批处理失败。频繁治疗的不良事件是肿瘤肿胀，疼痛，肾上腺素，发冷和疲劳。与治疗相关的不良事件均为2级或更低，没有剂量限制毒性（不良事件的常见术语标准v.4.0）。没有证据表明在肿瘤内递送后T4 + T细胞泄漏到循环中，并且注射放射性标记的细胞表现出
ErbB 靶向 CAR-T 治疗头颈部鳞状细胞...
摘要 背景 局部晚期/复发性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 与高发病率和高死亡率相关。为了针对这种癌症中上调的 ErbB 二聚体表达，我们开发了一种基于自体 CD28 的嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 方法，称为 T4 免疫疗法。患者来源的 T 细胞通过逆转录病毒转导进行设计，以共表达称为 T1E28 ζ 的泛ErbB 特异性 CAR 和 IL-4 反应性嵌合细胞因子受体 4 αβ，这使得在制造过程中 IL-4 介导的转导细胞富集。这些细胞对 HNSCC 和其他癌症具有临床前抗肿瘤活性。在这项试验中，我们使用肿瘤内递送来减轻由于健康组织中低水平 ErbB 表达而导致的靶向非肿瘤毒性的重大临床风险。方法 我们进行了 HNSCC 肿瘤内 T4 免疫治疗的 1 期剂量递增 3+3 试验 (NCT01818323)。使用为期 2 周的半封闭过程，从 40 至 130 mL 全血中制造 CAR T 细胞批次。将单次 CAR T 细胞治疗（在 1-4 mL 培养基中配制为新鲜产品）注入一个或多个目标病变。5 个队列中的 CAR T 细胞剂量从 1×10 7 −1×10 9 T4 + T 细胞递增，且未进行淋巴细胞耗竭。结果 尽管大多数入组受试者均出现基线淋巴细胞减少，但在所有情况下均成功制造出目标细胞剂量，产生了多达 75 亿个 T 细胞（67.5±11.8% 转导），没有任何批次失败。治疗相关不良事件均为 2 级或以下，没有剂量限制性毒性（不良事件通用术语标准 V.4.0）。常见的治疗相关不良事件是肿瘤肿胀、疼痛、发热、发冷和疲劳。没有证据表明肿瘤内给药后 T4 + T 细胞泄漏到循环中，注射放射性标记细胞表明
Tak-659 和紫杉醇对患有...的患者进行的 I 期研究
背景：紫杉醇耐药限制了初始临床获益患者的治疗持久性。脾脏酪氨酸激酶 (SYK) 过度表达被认为是一种可能的耐药机制。这项 I 期试验评估了 SYK 抑制剂 TAK-659 联合紫杉醇对晚期紫杉烷难治性实体瘤患者的安全性和初步活性。患者和方法：晚期实体瘤患者在紫杉烷类药物治疗后病情出现进展，在第 1、8 和 15 天静脉输注紫杉醇，并每天口服 TAK-659，每 28 天为一个周期。剂量递增期包括 6 个以不同剂量水平治疗的队列；剂量扩展期包括以最高剂量水平治疗的卵巢癌患者。毒性使用美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准 5.0 版进行分级。使用《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版评估疗效。结果：我们的研究纳入了 49 名患者。未达到最大耐受剂量，但在较高剂量水平下观察到了较高的不良事件发生率。没有治疗相关的死亡。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是天冬氨酸氨基转移酶升高（n = 31；63%）、丙氨酸氨基转移酶升高（n = 26；53%）、中性粒细胞计数减少（n = 26；53%）和白细胞计数减少（n = 26；53%）。大多数不良事件为 1 级或 2 级。在 44 名可评估疾病的患者中，12 名（27%）的总体反应最佳为疾病稳定，其中 3 名患者的疾病稳定时间延长，4 名患者（9%）获得部分反应。结论：紫杉醇和 TAK-659 的联合疗法显示出初步活性，可能克服了对紫杉烷类疗法的耐药性，并且在晚期实体瘤患者中具有可耐受的安全性。关键词：I 期试验、紫杉醇、TAK-659
DoD 5000.59-M，1998 年 1 月 15 日 - AcqNotes
(a) 国防系统管理学院 (DSMC)，“虚拟原型：从概念到生产”，1994 年 3 月 (b) “分布式交互式仿真 (DIS) 建模与仿真术语词汇表”，1995 年 8 月 (c) IEEE Std 610.3-1989，“IEEE 建模与仿真术语标准词汇表” (d) 管理和预算办公室通函 No. A-130，“联邦信息资源管理”，1996 年 2 月 8 日 (e) DoD 8320.1-M-3，“数据质量保证程序”，1994 年 2 月 (f) DoD 指令 5000.59，“DoD 建模与仿真 (M&S) 管理”，1994 年 1 月 4 日 (g) DoD 5000.59-P，“建模与仿真总体规划”，1995 年 10 月 (h) DoD 指令5000.61，“国防部建模和仿真 (M&S) 验证、确认和认可 (VVA)”，1996 年 4 月 29 日 (i) 陆军部小册子 (DA PAM) 5-11，“陆军模型和模拟的验证、确认和认可”，1993 年 10 月 15 日 (j) DoD 8320.1-M，“数据管理程序”，1994 年 3 月 29 日 (k) 国防系统管理学院 (DSMC)，“系统采购经理使用模型和模拟的指南”，1994 年 9 月 (l) 国防部国防研究与工程主任，“国防科学技术战略”，1994 年 9 月 (m) 高级架构词汇表，http:/hla.dmso.mil (n) 联邦信息处理标准 (FIPS) 出版物 (PUB) 184，“信息建模的集成语言（IDEFIX），未注明日期 (o) “军事建模与仿真联合数据库元素（M&S）手册”，1993 年 8 月 5 日 (p) “M&S 教育训练工具（MSETT），海军航空武器中心训练系统部词汇表”，1994 年 4 月 28 日 (q) DoD 8320.1-M-1，“数据元素标准化程序”，1993 年 1 月 15 日 (r) 联邦信息处理标准 (FIPS) 出版物 (PUB) 11-3，“美国国家信息系统词典”，（全部采用美国国家标准协会 (ANSI) X3.172-1990），1991 年 2 月 (s) DoD 指令 5000.2-R，“主要国防采购计划 (MDAPS) 和主要自动化信息系统 (MAIS) 采购计划的强制性程序”，3 月 15 日1996