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CD22 CAR T细胞相关的血液学毒性，内皮激活以及与神经毒性的关系
ABSTRACT Background Hematologic toxicities, including coagulopathy, endothelial activation, and cytopenias, with CD19-targeted chimeric antigen receptor (CAR) T- cell therapies correlate with cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity severity, but little is known about the extended toxicity profiles of CAR T-cells targeting alternative antigens.该报告表征了CD22 CAR T细胞后观察到的血液学毒性及其与CRS和神经毒性的关系。方法我们回顾性地表征了与CRS在1期抗CD22 CAR T细胞研究中的血液学毒性相关的儿童和年轻人，患有复发/难治性CD22+血液学恶性肿瘤。其他分析包括血液学毒性与神经毒性的相关性以及探索淋巴细胞淋巴病毒细胞增多毒性毒性（HLH）对骨髓恢复和细胞质的影响。凝血病被定义为出血或异常凝血参数的证据。血液学毒性通过不良事件的常见术语标准v.4.0分级。在接受CD22 CAR T细胞的53例患者中，有43名（81.1％）患者完全缓解了CD22 CAR T细胞。十八（34.0％）患者经历了凝血病，其中16例患有轻度出血（通常是粘膜出血）的临床表现，这些表现通常是在CRS分辨率后逐渐减弱的。三个具有血栓性微血管病的表现。单细胞分析表明，与CD19表达相反，CD22不在少突胶质细胞前体细胞或神经血管细胞上，而是在成熟的少突胶质细胞上可见。患有凝血病的患者具有较高的铁蛋白峰，D-二聚体，凝血酶原时间，国际标准化比率（INR），乳酸脱氢酶（LDH），组织因子，凝血酶原片段F1+2和溶剂血管细胞粘附分子 - S-VCAM-1（S-VCAM-1）。尽管HLH样毒性和内皮激活的发生率相对较高，但总体神经毒性通常比CD19 CAR T细胞报道的严重程度不高，从而促使其他分析以探索中枢神经系统（CNS）中CD22的表达。最后，在获得的人中
DoD 5000.59-M，1998 年 1 月 15 日 - AcqNotes
(a) 国防系统管理学院 (DSMC)，“虚拟原型：从概念到生产”，1994 年 3 月 (b) “分布式交互式仿真 (DIS) 建模和仿真术语词汇表”，1995 年 8 月 (c) IEEE Std 610.3-1989，“IEEE 建模和仿真术语标准词汇表” (d) 管理和预算办公室通函号A-130，“联邦信息资源管理”，1996 年 2 月 8 日 (e) DoD 8320.1-M-3，“数据质量保证程序”，1994 年 2 月 (f) DoD 指令 5000.59，“DoD 建模和仿真 (M&S) 管理”，1994 年 1 月 4 日 (g) DoD 5000.59-P，“建模和仿真总体规划”，1995 年 10 月(h) 国防部指令 5000.61，“国防部建模和仿真 (M&S) 验证、确认和认可 (VVA)”，1996 年 4 月 29 日 (i) 陆军部小册子 (DA PAM) 5-11，“陆军模型和模拟的验证、确认和认可”，1993 年 10 月 15 日 (j) 国防部 8320.1-M，“数据管理程序”，1994 年 3 月 29 日 (k) 国防系统管理学院 (DSMC)，“系统采购经理使用模型和模拟的指南”，1994 年 9 月 (l) 国防部国防研究与工程主任，“国防科学技术战略”，1994 年 9 月 (m) 高级架构词汇表，http:/hla.dmso.mil (n) 联邦信息处理标准 (FIPS) 出版物 (PUB) 184，“集成语言信息建模（IDEFIX），未注明日期 (o) “军事建模与仿真（M&S）联合数据库元素手册”，1993 年 8 月 5 日 (p) “M&S 教育训练工具（MSETT），海军航空武器中心训练系统部词汇表”，1994 年 4 月 28 日 (q) DoD 8320.1-M-1，“数据元素标准化程序”，1993 年 1 月 15 日 (r) 联邦信息处理标准 (FIPS) 出版物 (PUB) 11-3，“美国国家信息系统词典”，（全部采用美国国家标准协会 (ANSI) X3.172-1990），1991 年 2 月 (s) DoD 指令 5000.2-R，“主要国防采购计划 (MDAPS) 和主要自动化信息系统 (MAIS) 采购计划的强制性程序”，3 月15，1996年
免疫检查点抑制剂的有效性
目的立体定向放射外科 (SRS) 是治疗肾细胞癌 (RCC) 脑转移瘤 (BM) 的主要方法。近年来，免疫检查点抑制剂 (ICI) 已应用于转移性 RCC，并有助于改善预后。作者调查了 SRS 与同时进行的 ICI 对 RCC BM 治疗是否延长了总体生存期 (OS) 并改善了颅内疾病控制，以及是否存在任何安全问题。方法纳入了 2010 年 1 月至 2021 年 1 月期间在作者所在机构接受 RCC BM SRS 治疗的患者。同时使用 ICI 的定义是 SRS 和 ICI 给药之间间隔不超过 3 个月。使用基于倾向评分 (PS) 的逆概率治疗加权 (IPTW) 进行事件发生时间分析，以对接受和未接受 ICI 治疗 (分别为 ICI+SRS 和 SRS) 的患者进行 OS 和颅内无进展生存期 (IC-PFS) 分析，以控制选择偏倚。选择了四个基线协变量 (卡氏能力量表评分、颅外转移、血红蛋白和 BM 数量) 来计算 PS。结果 总共有 57 名患者符合条件，共有 147 个 RCC BM。所有患者的中位 OS 为 9.1 个月 (95% CI 6.0-18.9 个月)，中位 IC-PFS 为 4.4 个月 (95% CI 3.1-6.8 个月)。12 名患者 (21%) 同时接受了 ICI。 ICI+SRS 组和 SRS 组经 IPTW 调整后的 1 年 OS 率分别为 66% 和 38%（HR 0.30，95% CI 0.13–0.69；p = 0.005），经 IPTW 调整后的 1 年 IC-PFS 率分别为 52% 和 16%（HR 0.30，95% CI 0.14–0.62；p = 0.001）。SRS 组 2 名患者在 SRS 治疗后立即出现严重肿瘤出血（不良事件常用术语标准 [CTCAE] 4 级或 5 级）。ICI+SRS 组 2 名患者和 SRS 组 5 名患者观察到 CTCAE 2 级或 3 级毒性。结论尽管患者数量较少且分析尚处于初步阶段，但本研究发现，对于 RCC BM 患者，SRS 联合同时进行的 ICI 可延长生存期并提供持久的颅内疾病控制，且治疗相关不良事件没有明显增加。
ixazomib，Pomalidomide和Dexamethasone在复发或难治性多发性骨髓瘤中具有高风险细胞遗传学的特征：IFM 2014-01研究
多中心II期IFM 2010-02研究，评估了PO Malidomide Plus Dexamethasone（PD）的RRMM，其特征是DEL（17p）和/或T（4; 14）表现出有限的活性，在3.0个月时，TTP的中位数为3.0个月，在DEL（17p）和TEL（17p）和2.8个月中，在TTP（17p）和2.8个月相差（4）和2.4个月（4），相应地分为4）。3基于三胞胎或四倍体方案的开发提高了生存率，由于安全性问题可能会遇到困难，因此对这些治疗方案的局限性。4-6我们假设在HR RRMM中对PD（IXPD）增加剂量密度的含Ixazomib（一种硼酸酸口服蛋白酶体抑制剂）的添加将提供基于三重态的治疗方法，并具有改善的便利性和安全性，从而提供了依从性，以降低治疗直至持续治疗。这项研究是IXPD在RRMM中具有不良基因组异常的IXPD的多中心，开放标签，单臂，II期研究。主要的资格标准在第2行或第3行中为RRMM，对周期性胺的作用，但不是可测量的疾病，ixazomib，7 a a a a a血小板计数≥75×10 9 /l，中性粒细胞计数≥1.0.0×10 9 /l，和credinine Clearance（Mrdl）（Mdr）（Mdr）（mdrd /m grdr）。细胞遗传学分析是由Pr Avet Loiseau/Pr Corre Jill集中进行的，对排序的骨髓浆细胞进行。hr被定义为自诊断或研究进入时的DEL（17p）和/或T（4; 14）的存在，以将IXPD与IFM 2010-02研究中的IXPD与PD进行比较。这项研究是根据法国国家法规（Eudract Number 2016-002650-20）的群体Intergroupe Francophone duMyélome（IFM）惹恼的。该试验在临床试验中注册，GOV标识符：NCT03683277。患者接受了17个诱导21天的基于21天的周期，由3毫克/天（第1、4、8和11天），Pomalidomide 4 mg/day（第1至14天）和每周的地塞米松（40 mg第1、8和15岁，20 mg≥75岁）的维护阶段，次数为28-n-Adecy（28-evers cyc）， 1、8和15）和Pomalidomide 4 mg/天（第1至21天），直到进展为止。主要终点是进展的时间（TTP）。7个次要终点包括使用国家癌症研究所的不良事件的共同术语标准（版本4.0），RE
免疫检查点抑制剂与立体定向放射外科手术对肺癌和脑转移患者结合的协同作用：
客观的立体定向放射外科手术（SRS）是肺癌脑转移（BMS）的主要治疗方法。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）已应用于转移性肺癌，并有助于改善预后。作者调查了与肺癌同时ICI的SRS是否延长了总生存期（OS），改善颅内疾病控制并提高安全问题。在2015年1月至2021年12月期间，在Aizawa医院接受了肺癌BMS的SRS的方法。同时使用ICIS定义为SRS和ICI给药之间的3个月不超过3个月。基于11个潜在的预后协变量的倾向评分匹配（PSM；匹配比1：1），这两个治疗组的接收并发ICI的可能性相似。通过考虑竞争性事件，通过时间依赖性分析比较了有或没有并发ICI（ICI + SRS与SRS）的组之间的患者生存和颅内疾病控制。结果五百八十五名肺癌BM患者（494例非小细胞肺癌和91例小细胞肺癌）符合条件。93（16％）同时接受了ICIS。由PSM产生了两组，每组有89例患者（ICI + SRS组和SRS组）。初始SRS后ICI + SRS和SRS组的1年生存率分别为65％和50％，中位生存时间分别为16.9和12.0个月（HR 0.62，95％CI 0.44-0.87，P = 0.006）。2年累积神经系统死亡率分别为12％和16％（HR 0.55，95％CI 0.28-1.10，p = 0.091）。1年的颅内无进展生存率为35％和26％（HR 0.73，95％CI 0.53-0.99，p = 0.047）。2年的局部失败率为12％和18％（HR 0.72，95％CI 0.32-1.61，P = 0.43），并且2年远处的复发率为51％和60％（HR 0.82，95％CI 0.55-1.23，P = 0.34）。每组1例患者发生了严重的不良辐射事件（不良事件的常见术语标准[CTCAE 4级），在ICI + SRS组的3例患者中观察到3例CTCAE 3级毒性，在SRS组5例中（OR 1.53，95％CI 0.35-7.35-7.7.7.7，p = 0.75）。结论本研究发现，与肺癌BMS患者同时进行ICI的SRS与较长的生存率和持久的颅内疾病控制相关联，与治疗相关的不良事件无明显增加。
CD19 CAR T细胞治疗后的严重细胞质
摘要我们研究了抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞相关的不良事件（CTCAE）≥Grade3细胞减少症的抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞相关的术语标准。在EBMT CAR-T注册中心，我们确定了398例大B细胞淋巴瘤患者，他们在2021年8月之前接受了用Axicel（62％）或Tisacel（38％）治疗的CAR-T细胞，并在前100天进行了细胞质状态。大多数患者接受过两三次治疗，但是，有22.3％的患者接受了四个或更多的治疗。疾病状况在80.4％的疾病状态渐进式，稳定为5.0％，部分/完全缓解为14.6％。25.9％的患者之前接受过移植。中位年龄为61.4岁（Min -Max; IQR = 18.7-81;（52.9-69.5））。30天（95％CI（6.5至12.1））的累积发生率为3细胞减少率为9.0％，在CAR T细胞输注后100天（95％CI（9.1至15.5））在100天后为12.1％。从CAR-T输注到细胞质发作的中位时间为16.5天（最小值; iqr = 1-90;（4-29.8））。3级和4级CTCAE细胞质症分别为15.2％和84.8％。在47.6％的情况下没有解决方案。严重的细胞质症对总体生存期（OS）没有显着影响（HR 1.13（95％CI 0.74至1.73），p = 0.57）。然而，严重的细胞质患者无进展生存率较差（PFS）（HR 1.54（95％CI 1.07至2.22），P = 0.02），较高的复发率（HR 1.52（95％CI 1.04至2.23），P = 0.03）。In those patients who developed severe cytopenia during the first 100 days (n=47), OS, PFS, relapse incidence and non-relapse mortality at 12 months after diagnosis of severe cytopenia were 53.6% (95% CI (40.3 to 71.2)), 20% (95% CI (10.4 to 38.6)), 73.5% (95% CI (55.2 to 85.2))和6.5％（95％CI（1.7至16.2））。In multivariate analysis of severe cytopenia risk factors, only year of CAR-T infusion (HR=0.61, 95% CI (0.39 to 0.95), p=0.028) and total number of treatment lines before CAR-T infusion (one or two lines vs three or more, HR=0.41, 95% CI (0.21 to 0.83), p=0.013) had a significant positive association with the incidence of
PSMA 指导的涎腺肿瘤成像和治疗：一项单中心回顾性研究
我们分析了前列腺特异性膜抗原 (PSMA) PET/CT 的诊断性能以及 177 Lu-PSMA-617 放射性配体治疗 (RLT) 在唾液腺恶性肿瘤 (SGM) 中的剂量、疗效和安全性。方法：我们从数据库中确定了 28 名接受 PSMA PET/CT 检查的 SGM 患者。CT 和 PSMA PET/CT 图像由 3 名匿名阅读者在联合阅读会话中分别评估。病理学发现分为 6 个 TNM 区域，病变范围分为无疾病（n=1，4%）、单灶性（n=2，7%）、寡转移性（n=9，32%）、多灶性（n=3，11%）或播散性（n=13，47%）。对于每个区域，测量摄取量最高的病变的 SUV max，并使用 PROMISE 标准对每个患者进行视觉 PSMA 表达评分。使用 Student t 检验测试 PSMA 表达与临床和组织病理学标志物之间的关联。五名患者接受了治疗内剂量的 PSMA RLT。使用 RECIST 1.1 评估疗效，并根据《不良事件常用术语标准》5.0 版对不良事件进行分级。结果：与 CT 相比，PSMA PET/CT 在 28 名患者中的 11 名（39%）显示了额外的转移性病变，导致 3 名（11%）和 6 名（21%）患者的 TNM 分期和病变范围上调。PSMA PET/CT 分别在 1 名（4%）、4 名（14%）、2 名（7%）和 4 名（14%）患者中检测到 CT 隐匿的局部肿瘤、区域淋巴结、非区域淋巴结和骨转移；在其他预定区域未检测到额外的病变。6 名患者（25%）的 PSMA 表达水平高于肝脏。男性患者的 SUV max 明显高于女性患者（15.8 vs. 8.5，P = 0.007），且骨骼病变的 SUV max 明显高于肺部病变（14.2 vs. 6.4，P = 0.006）。5 名患者中有 3 名在 1 个周期后停止 PSMA RLT，原因是肿瘤剂量不足。未发生 4 级或更高级别的不良事件。结论：在 SGM 中，与 CT 相比，PSMA PET/CT 显示出更高的检出率，并导致约三分之一的患者分期上升。男性和存在骨转移与 PSMA 表达明显较高有关。PSMA RLT 耐受性良好，但由于肿瘤剂量不足，大多数患者未接受超过 1 个周期的治疗。
国防部军事及相关术语词典
1. 适用范围。为了在国内外提供术语的通用解释，美国国防部-北约标准化：美国军事和相关术语（简称：联合出版物 1-02 或 JP 1-02）规定的官员在参与处理北约事务时，将使用北约标准美国军事和相关术语。当不存在适用于美国武装部队的联合活动术语或定义的北约标准时，可以使用适用于美国武装部队的联合活动术语（如果有）。这些军事术语及其相关定义连同其标准化协议 (STANAG) 3680, 1989 年 8 月 23 日签署的 JP 1-02 一起，构成了国防部批准的北约术语表，供所有组成部分和部长一般使用。美国是北约的签署国，国防部批准了北约术语表，并于 1989 年 8 月根据国防部指令 5025.12、23 STANAG 3680 制定了 AAP-6 作为北约军事和相关术语的主要标准化术语表。美国国防部已指示各州以以下方式履行实施 STANAG 3680 的义务： (a) 国防部确保为 AAP-6 批准的军事英语条目和相关术语的标准化。可由国防部各部门提议纳入 JP 1-02 作为 DOD-NATO 条目。2. 目的此类提议的目的是提高多国标准化。在 JP 1-02 中出现仅属于国防部的条目，以及在 JP 1-02 中出现仅属于国防部的条目，以确保联合部队和指挥官 (JFC) 的权力，从而限制联合部队的权力，并以 JFC 认为最合适的方式组织部队并执行任务 DOD-NATO 术语标准化，称为“结盟”。本出版物用美国北约英语词典的标准军事术语组 (USNMTG) 补充了国防部范围内的标准军事术语和相关用途。然而，本出版物的目的不是限制联合部队的权力，而是限制联合部队的权力，以确保联合部队指挥官 (JFC) 的权力，从而限制联合部队的权力，并以 JFC 认为最合适的方式组织部队并执行任务 DOD-NATO 术语标准化，称为“结盟”。 （b）为完成第 3 段所述的总体任务，美国官员在参与北约事务时将遵守北约术语，前提是存在适用的术语。 3. 应用 - 国防部 （c）第 7 段引用的互联网地址下的“其他出版物”下提供了北约活动 AAP-6 的电子副本。JP 1-02 由国防部长办公室颁布，强制使用，4. 术语标准军事部门、联合参谋部、作战司令部、国防机构，以及任何其他 DOD 术语，除非存在明显不同的上下文或应用，否则应在不改变的情况下使用 DOD 术语。
英夫利昔单抗耐火免疫检查点抑制剂胃肠道毒性的管理：多中心病例系列
抽象背景免疫检查点抑制剂（ICI）胃肠道毒性（胃炎，肠炎，结肠炎）是发病率和治疗相关死亡的主要原因。指南一致认为类固醇 - 久违的案例值得英夫利昔单抗，但是，富裕的ICI-rarcrarcrardory ICI胃肠道毒性（IRIGITOX）的最佳治疗尚不清楚。我们进行了国际多中心回顾性案例系列。irigitox被定义为症状分辨率≤Grade1（不良事件的常见术语标准v.5.0）≥2英夫利昔单抗剂量或症状分辨率≤Grade2后2剂量的失败。提取了有关人口统计学，类固醇使用，对治疗的反应和生存结果的数据。毒性在症状发作和英夫利昔单抗衰竭的时间时进行了评分。通过症状分辨率，分辨率和类固醇断奶持续时间评估英夫利昔单抗难治疗法的功效。生存结果。结果确定了78例患者：中位年龄60岁； 56％的男人；多数黑色素瘤（n = 70，90％）； 60（77％）单独或单独或与抗编程细胞死亡蛋白1单独或结合结合结肠炎（n = 74，95％），接受了抗胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4。给出了106次三氟昔单抗治疗：31个钙调蛋白抑制剂（CNIS）； 27抗代谢物（霉酚酸盐，硫唑嘌呤）； 16个非系统性免疫调节剂（例如，美沙嗪或布德索尼）； 15 Vedolizumab; 5其他生物制剂（抗Interleukin-12/23，16，Janus激酶抑制剂）和7种介入程序（包括结肠切除术）； 5没有接受Infliximab后治疗。在大多数（n = 23/31，74％）接受CNIS治疗的患者中，症状解决方案是实现的；抗代谢物的12/27（44％）； 7/16（44％）具有非系统性免疫调节，8/15（53％）的vedolizumab和5/7（71％）带有介入程序。 没有非维伐单抗生物制剂导致毒性解决。 cnis的症状解决（12天）和类固醇断奶（43天）的时间最短；但是，与其他药物相比，与无事件生存期（6.3个月）和总生存期（26.8个月）相关。 相反，Vedolizumab具有症状解决方案是实现的；抗代谢物的12/27（44％）； 7/16（44％）具有非系统性免疫调节，8/15（53％）的vedolizumab和5/7（71％）带有介入程序。没有非维伐单抗生物制剂导致毒性解决。cnis的症状解决（12天）和类固醇断奶（43天）的时间最短；但是，与其他药物相比，与无事件生存期（6.3个月）和总生存期（26.8个月）相关。相反，Vedolizumab具有
在临床试验中对不良事件报告的系统审查，导致批准有针对性的治疗和免疫疗法
对抗癌治疗的管理风险的详细知识对于多个利益相关者，包括监管机构，临床研究人员，医师，当然 - 患者1。大约二十年前，美国临床肿瘤学会健康研究委员会的成果工作组将毒性定义为非常重要的结果，其中包括用于技术评估和开发癌症治疗指南2。实际上，与抗癌药物给药相关的频率，持续时间和严重程度（AE）的完整准确描述对于对其风险 /福利概况的知情评估至关重要。根据现代的基于证据的临床实践的概念，患者与医生在与治疗相关的福利和风险之间进行详尽的沟通可确保在决策中充分考虑患者的偏好，并且对于最佳护理至关重要。在新批准的治疗情况下，有关不良事件的信息基本上是基于关键临床试验的报告。出版物中可用的毒性的次优报告和描述可能会大大影响其负担的绝对估计，这对于适用试验的高度相关信息在临床实践中的适用性高度相关，尤其是对于新药。近年来，研究人员的AE报告通过常见的不良事件术语标准（CTCAE）对AE进行了编码和分级，一直是对患者的治疗危害的最常用方法4。毫无疑问，CTCAE的广泛采用代表了毒性报告的标准化和协调5。但是，需要大大改善几个方面。首先，众所周知，当报告专门根据医师的记录1,6时，许多主观毒性的风险有低于报告的风险。为了减少这种不足的报道，将患者报告结果整合到AES描述中的科学兴趣正在增长1。一种综合方法，患者直接报告有症状的毒性信息，可以真正提高报告的效率7。第二，与传统化学疗法的不同，这种疗法通常是针对有限数量的周期进行的，许多新批准的肿瘤学（包括靶向疗法和免疫疗法）的许多药物经常进行直到疾病进展，通常数月，有时也持续了多年。使用这些药物，根据对每个患者经历的最差毒性等级的描述，通常的报告不适合完全捕获耐受性概况8。因此，随着时间的推移，毒性的完整描述应充分考虑到发生毒性，其持续时间和修饰（改善或恶化）的时间：即使是低度毒性影响，尤其是在长期持久的情况下，也会对生活质量质量产生相关的影响9。第三，与数据收集质量无关，毒性报告在出版物10,11中提出的数据的完整性方面可以是最佳的。在试验期间，AES上的数据收集通常受到限制。部分由于大多数科学期刊施加的长度限制，摘要中包含的信息通常不完整。此外，即使在同一期刊中，在不同出版物之间，毒性数据的呈现方式也是高度异质的。这项系统评价的目的是描述AE在实体肿瘤中测试新药（分子靶向剂和免疫疗法）的关键临床试验出版物中的报告质量。