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World File Search System构象
建模玻璃体加权结构份 -
解决蛋白质折叠问题。这些方法在自然语言处理字段中使用变压器模型来解释以多个序列比对（MSA）（MSA）的共同进化性化来映射到其晶体样结构的主要序列。替代模型，例如omegafold [8]和Esmfold [9]，使用蛋白质语言模型（PLM）来绕过MSA的要求。最近，Alphafold3（AF3）[10]将其预测能力扩展到包括蛋白质，核酸，小分子，离子等的复杂结构。尽管这些方法存在于“序列结构 - 功能”范式中，但已经开发了基于这些方法的广泛方法，可以通过修改AF2的输入或先验信息来从“序列 - 元件功能”的角度运行。它们包括MSA-子采样[11]或还原MMSA-AF2（RMSA-AF2），通过从MSA中随机采样序列来减少输入AF2的信息，这些序列会根据序列相似性[12]，Speach_AF [13]与MSA的usa use clustions clusters clusters clusters clusterions clustimation cluse speach_af [13] pertrultiants the MSA，并且更多地基于MSA，并且更多的是群集群体，并且会群众群体群体群体群体/更多。方法[14]。此外，通过利用AF2结构，Diffold [15]方法使用扩散框架来采样异质构象。我们指出了Sala等人的评论文章。[16]有关这些方法和其他方法的详细信息。然而，大多数生物分子功能取决于适用于给定环境变量（例如温度，压力和离子浓度）的精确构象分布。因此，不仅需要获得任何分布，而且需要获得玻璃体加权分配的构象的分配，以准确地构象对环境条件。这是通过多种方式完成的，包括通过直接开发基于AI的采样器或使用AI来增强增强的MD。这确保系统探讨了按照热力学原理在给定温度和压力下在给定温度和压力下的正确相对概率和波动的构象。这些玻尔兹曼的重量为变构网络作品和下游生物分子功能提供了见解[17]，还减少了通过对接和其他应用程序发现药物发现的亚稳态构象的搜索空间[18]（图1C）。在这次微型审查中，我们将讨论在过去几年中为生物分子构象分布的传统甲基动物的影响，并进一步概述了我们认为社区可以采取的鲍尔茨曼（Boltzmann）加权蛋白质及其复合物的结构合成的关键步骤。
分子的摊销模板匹配
生物分子发生构象变化以执行其功能。冷冻电子显微镜（Cryo-EM）可以捕获各种构象中的生物分子的快照。但是，这些图像是嘈杂的，并以未知的取向显示分子，因此很难将符合差异与噪声或投影方向引起的差异分开。在这里，我们介绍了基于冷冻EM模拟的推理（Cryosbi），以推断生物分子的构象和与单个Cryo-Em图像的推理相关的不确定性。Cryosbi建立在基于仿真的推理上，基于物理的模拟和概率深度学习的组合，即使可能性太昂贵而无法计算，我们也可以使用贝叶斯推断。我们从构象合奏开始，可以是分子模拟或建模的模板，并将其用作结构假设。我们使用这些模板中的模拟图像训练一个近似贝叶斯后验的神经网络，然后使用它准确地从实验图像中推断出生物分子的构象。训练只能完成一次，此后，对图像进行推断仅需几毫秒，使Cryosbi适合于任意大型数据集。Cryosbi消除了估计粒子姿势和成像参数的需求，与显式似然方法相比，显着提高了计算速度。我们说明和
从头算分子动力学模拟计算液相自由能分布
结论 • DG 的近似非常粗糙；不适用于氢键、受阻旋转、柔性分子等。 • 隐式溶剂模型非常粗糙；忽略所有定向溶剂相互作用（氢键、盐桥等）。 • 溶剂熵（疏水效应等）被完全忽略。 • 该方法每次只对一个构象异构体有效，没有构象异构体采样 它居然有效，真是令人惊讶！（正如它在数千种出版物中所做的那样……）
近二十年批准的环肽药物（2001&...
通过环化增强的肽链的效力、特异性和安全性范围已经证明了环肽的基本特征。在 4 60 种 FDA 和 EMA 批准的肽中，2 三分之二为环状形式，在现代制药行业中发挥着重要作用。3 环化引入的约束使肽链在构象上更稳定，这提高了靶蛋白结合亲和力，并由于替代构象较少而减少了非特异性结合。4 构象灵活性降低降低了分子适合蛋白酶催化位点的机会，蛋白质组学抗性得到改善。5 环化还通过形成更大的相互作用表面来增加肽链的功效，以介入蛋白质-蛋白质相互作用。6 总体而言，肽链环化导致环肽与线性肽本质上不同。7,8
CRISPR/CAS9
CRISPR/CAS9作为可编程基因组编辑工具的广泛使用受到了脱靶DNA裂解的阻碍（Cong等，2013; Doudna，2020; Fu等，2013; Jinek et al。，2013）。虽然对此类脱离目标编辑事件的分析使CAS9变体的发展具有更大的歧视（Chen等，2017； Kleinstiver等，2016; Slaymaker等，2016），Cas9拒绝或接受Mismismatches的基本分子机制是贫穷的20; Slaymaker和Gaudelli，2021）。在这里，我们使用动力学分析来指导在不匹配监视的不同阶段的CAS9的低温EM结构测定。我们观察到在引导RNA（GRNA）和DNA靶链（TS）之间形成的双链体的独特，未描述的线性构象（TS），该（TS）发生在存在PAM-DISTAL不匹配的情况下，从而阻止Cas9激活。典型的扭结GRNA：TS双链体是CAS9激活的先决条件，充当结构支架，可促进Cas9构象型裂解所需的构象重排。我们观察到，高度耐受性的远端不匹配通过通过RUVC结构域中的柔性环稳定而稳定扭曲的双工构象来实现这种扭结的构象。我们的结果提供了对基本结构机制的分子见解，这些结构机制可能有助于通过CAS9进行离靶机制，并提供了一个分子蓝图，用于设计下一代高富达Cas9变体，可选择性地减少脱离目标DNA裂解，同时又有有效的触发型DNA，同时保留了有效的触发型DNA。
具有生成深度学习
遵循序列和结构旋转，预测实施生物学功能的蛋白质的动力学机制仍然是一个杰出的科学挑战。几种实验技术和分子动力学（MD）模拟原则上可以确定构象状态，结合构型及其概率，但吞吐量较低。在这里，我们开发了一种生物分子模拟器（BioEmu），这是一种生成深度学习系统，可以在单个图形处理单元上每小时从蛋白质结构集合中生成数千个独立的独立样品。通过利用新颖的培训方法和蛋白质结构的大量数据，超过200毫秒的MD模拟以及实验蛋白质稳定性，BioeMu的蛋白质集合代表了一系列具有挑战性且实际相关的指标的平衡。在定性上，生物EMU采样了许多与功能相关的构象变化，范围从隐性口袋的形成，到特定蛋白质区域的展开，到大型域的后方范围。定量地，生物EMU对蛋白质构象与1 kcal/mol左右的相对自由能误差进行了构象构象，以验证了毫秒timesscale MD模拟和实验测量的蛋白稳定性。通过同时模拟结构集合和热力学特性，生物EMU揭示了机械洞察力，例如突变体折叠不稳定的原因，并可以有效地提供实验性检验的假设。
分析师-RSC Publishing
DNA构象包括DNA链的三维结构，在与基因组调节有关的各种生物学活性中起着关键作用。 1 - 9，例如，在基因组包装的复杂过程中，DNA下循环，折叠和盘绕，最终导致了高度冷凝的结构的术语，称为铬斑。 10，这种动态重组对于核内基因组的有效压实和基因表达的调节至关重要，因为不同的构象状态可以影响DNA对转录因子和其他调节蛋白的可及性。 11类似于基因组包装，其中长的DNA聚合物通过小孔螺纹螺旋成狭窄的体积，纳米孔中的DNA易位也会由于力场，流体环境和DNA构象包括DNA链的三维结构，在与基因组调节有关的各种生物学活性中起着关键作用。1 - 9，例如，在基因组包装的复杂过程中，DNA下循环，折叠和盘绕，最终导致了高度冷凝的结构的术语，称为铬斑。10，这种动态重组对于核内基因组的有效压实和基因表达的调节至关重要，因为不同的构象状态可以影响DNA对转录因子和其他调节蛋白的可及性。11类似于基因组包装，其中长的DNA聚合物通过小孔螺纹螺旋成狭窄的体积，纳米孔中的DNA易位也会由于力场，流体环境和
文章
共晶工程作为一种生产具有有趣特性的新材料的有前途的方法正受到越来越多的关注，正在进行的研究正在开发可靠的共结晶设计规则。1 2 3 4 组成分子（本文称为构造子）5 的大小和形状是控制晶格排列的重要因素，同时还影响固态填充产生的紧密分子间相互作用的强度和方向性。6 7 原则上，当所有构造子都是具有明确形状的刚性分子时，预测可能的共晶格填充相对容易。如果部分或全部构造子都是柔性分子，则共晶格预测变得更具挑战性。6 7 8 在这种情况下，最简单的概念方法是假设所有柔性构造子都采用其最低能量构象。然而，这种范式忽略了高能构象中的柔性构造子可能由于功能组定位改善而允许更有利的固态填充的可能性。换句话说，增加有利的分子间相互作用的数量可以抵消构造子采用高能分子构象时产生的能量损失。6 9
提高肽稳定性：策略和应用。
鉴于与肽稳定性相关的挑战，制定提高肽稳定性的策略至关重要。以下是一些可用于提高肽稳定性的策略：化学修饰可用于通过改变肽的性质（例如电荷、疏水性和构象稳定性）来提高肽稳定性。例如，环化可以通过降低构象灵活性和增加对蛋白酶降解的抵抗力来提高肽的稳定性。肽类似物是经过修饰以提高其稳定性和生物活性的肽。这些修饰可以包括添加非天然氨基酸、修饰肽键和掺入肽模拟物 [3]。