XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System毒性效应
抗癌疗法中针对肿瘤相关巨噬细胞：说服叛徒做正确的事
摘要：在过去十年中，人们已经充分认识到，肿瘤浸润性髓系细胞不仅通过癌症相关的炎症机制促进致癌过程，而且还促进肿瘤进展、侵袭和转移。特别是，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是许多癌症中最丰富的白细胞亚群，在为肿瘤细胞创造保护性微环境方面发挥着重要作用。它们产生免疫抑制环境的能力对于逃避免疫系统并允许肿瘤增殖和转移到远处至关重要。由于存在促肿瘤 TAM，包括化疗和放疗在内的传统疗法通常无法限制癌症生长；这些也是基于免疫检查点抑制的新型免疫疗法失败的原因。已经实施了几种新的治疗策略来消耗 TAM；然而，最近的方法旨在使用 TAM 本身作为对抗癌症的武器。利用 TAM 的功能可塑性，对其进行重编程旨在将免疫抑制和促肿瘤巨噬细胞转化为免疫刺激和抗肿瘤细胞毒性效应细胞。这种转变最终导致重建能够摧毁肿瘤的反应性免疫景观。在这篇综述中，我们总结了目前关于能够使用单一疗法和联合疗法对 TAM 进行重编程的策略的知识。
氧化石墨烯纳米级平台增强了抗...
基于石墨烯的2D纳米材料具有独特的物理化学特征，可以在各种生物医学应用中使用，包括化学治疗剂的运输和表现。在多形胶质母细胞瘤（GBM）中，肿瘤内施用的薄石墨烯氧化石墨烯（GO）纳米片在整个肿瘤体积中表现出广泛的分布，而不会影响肿瘤生长，也不会扩散到正常的脑组织中。这种肿瘤内定位和分布可以为GBM微环境的治疗和调节带来多种机会。在这里，描述了原位GBM小鼠模型中GO纳米片分布的动力学，并利用薄GOETEs作为平台的一种新颖的纳米纳米化学化学治疗方法，可用于非共价复杂的蛋白酶体抑制剂bortezomib（BTZ）。通过GO的表征：BTZ复合物，在体外持续的BTZ生物学活性在GO表面上的高负载能力。在体内，与两种原位GBM小鼠模型中的游离药物相比，BTZ复合物的单个小量内给予：BTZ复合物显示出增强的细胞毒性效应。这项研究提供了证据表明，薄和小的Goets通过在本地增加生物利用药物浓度而成为GBM治疗的纳米级平台的潜力，从而提高了治疗性的影响。
MOS2改善了2型糖尿病中胰腺β细胞的功能
近年来，已经报道了某些钼衍生物（例如二硫化钼）的抗癌和干细胞分化特性（MOS 2）。糖尿病作为一种慢性代谢疾病的症状，例如由于β细胞破坏而导致的胰岛素分泌不足或胰岛素功能障碍。每种当前糖尿病治疗方法都有局限性。在本研究中，研究了MOS 2-PEG对糖尿病RIN-5Fβ细胞中葡萄糖代谢的基因表达的影响，涉及葡萄糖代谢的基因的表达以及胰岛素分泌。合成的MOS 2 -PEG纳米片用于MOS 2对STZ诱导的RIN -5F细胞的可能影响。MTT分析，RT-PCR和激素分析用于研究MOS 2的抗毒性效应及其在改善糖尿病RIN-5F细胞功能中的作用。结果表明，在本研究中使用的剂量时，MOS 2是生物相容性的，无毒，并且显着增加了参与葡萄糖代谢以及抗凋亡基因BCl 2中GLUT4，GCK和INS基因在糖尿病RIN-5F细胞中的表达。此外，用MOS 2治疗增加了糖尿病RIN-5F细胞中胰岛素分泌。可以得出结论，MOS 2 -PEG代表了在糖尿病细胞中的保护作用，并显着改善了糖尿病细胞小鼠模型的治疗。这些结果表明，胰腺受损细胞中葡萄糖代谢涉及的表达基因增加。
体外和计算机研究 心房尿液肽的类似物（C-ANP4-23）调节人分化脂肪细胞中的葡萄糖代谢 双酚A暴露会影响特定的肠道分类单元，并驱动儿童肥胖症中的微生物群 量子机学习实现：建议和实验 研究基于电阻开关设备的量化硬件深神经网络，常规方法和卷积方法 在与数字社会交流时，人脑面临一些挑战 Sigma-1受体 蔗糖溶液中的一个等离子体传感器 文章在大学生中有问题的互联网使用及其与社交技能的关系 Agassi模型的数字量子模拟 孕妇外周血的表观基因组广泛的研究鉴定了潜在的代谢 开放量子系统用于量子机学习的好处 寡核苷酸合成的P（V）平台 微生物接种剂和有机肥料的联合应用改善了不利的土壤条件下的植物生长 结合了上的1/F斜率和脑模拟
摘要：通过乙酰胆碱酯酶（ACHE）和丁酰基胆碱酯酶（Buche）抑制增强胆碱能功能被认为是治疗阿尔茨海默氏病的有价值的治疗策略。这项研究旨在评估锌390718的体外效应，锌390718先前使用计算方法对胆碱酯酶进行了研究，并使用分子动力学（MD）仿真来表征该化合物内部胆碱酯酶酶内部的结合模式。还使用富含星形胶质细胞的神经胶质细胞培养研究了体外细胞毒性效应。ZINC390718在高度旋转范围（IC 50 = 543.8 µm）和对Buche（IC 50 = 241.1 µM）的体外双重抑制活性以浓度依赖性方式对ACHE表示，具有较大的活性，具有较大的活性。MD模拟显示锌390718与两个靶标上的催化残基位点形成了重要的疏水性和H键相互作用。促进ACHE靶标的疏水相互作用和H键的残基是Leu67，Trp86，Phe123，Tyr124，Ser293，Phe295和Tyr341，以及在Buche目标上，它们是ASP70，Tyr332，Tyr332，Tyr128，ile442，trp82，trpy197。通过细胞活力评估的Z390718的细胞毒性作用表明该分子的体外毒性低。体外和计算机结果表明，锌390718可以用作对新的双胆碱酯酶抑制剂优化和鉴定的化学型。
线粒体呼吸复合物I具有脱钩特性的新型抑制剂具有有效的抗肿瘤活性
癌细胞高度依赖生物能过程，以支持其生长和生存。代谢途径的破坏，特别是通过靶向线粒体电子传输链复合物（ETC-I至V）已成为一种有吸引力的治疗策略。因此，寻找具有最小不良反应的临床有效新呼吸链抑制剂是一个主要目标。在这里，我们表征了一种称为MS-L6的新型OXPHOS抑制剂化合物，该化合物的表现为ETC-I的抑制剂，结合了NADH氧化和解偶联效果的抑制作用。MS-L6在完整和亚整位颗粒上都是有效的，表明其效率不取决于其在线粒体内的积累。MS-L6降低了ATP的合成，并诱导代谢转移，随着葡萄糖消耗量增加和癌细胞系中的乳酸产生。MS-L6剂量依赖性地抑制细胞增殖或诱导各种癌细胞系中的细胞死亡，包括B细胞和T细胞淋巴瘤以及小儿肉瘤。酿酒酵母NADH脱氢酶（NDI-1）的异位表达部分恢复了用MS-L6处理的B淋巴瘤细胞的生存能力，表明NADH氧化的抑制在功能上与其细胞毒性效应有关。此外，MS-L6给药可诱导两个没有毒性的鼠内异种移植模型中淋巴瘤肿瘤生长的良好抑制作用。因此，我们的数据将MS-L6作为OXPHOS的抑制剂，具有双重作用机理，在呼吸链上具有双重作用机理，并且在临床前模型中具有有效的抗肿瘤特性，将其定位为可评估癌症治疗的有前途药物类的开创性成员。
hygrip：在双人握力控制任务
背景：药物输送系统已证明了跨血液 - 脑屏障（BBB）的有希望的结果，并将负载的治疗剂传递到脑肿瘤。这项研究旨在利用转铁蛋白受体（TR）靶向的脂质体顺铂（CISPT）在BBB上运输CISPT并向脑肿瘤传递CISPT。方法：使用反相蒸发方法和硫醇化的OX26单克隆抗体合成靶向的卵子脂质体顺铂（TPL-CISPT）。使用动态光散射，火焰原子吸收光谱（AAS），ELISA，ELISA，ELISA，透析膜和荧光和荧光和荧光和荧光味，使用大小，尺寸分布，Zeta势，药物封装和载荷效率，生物活性，药物释放概况，稳定性和细胞摄取的特征。接下来，通过测量平均生存时间（MST），血液因素和组织疗法研究，评估了在脑肿瘤轴承大鼠中评估配方增加和降低其毒性作用的效力。结果：结果表明，TPL-CISPT大小为157±8 nm，并且合成了24％±1.22的药物封装效率，这是生物活性的，并以缓慢控制的方式释放了CISPT。与cispt负载的乳胶纳米颗粒（PL-CISPT）相比，该配方使细胞摄取增加1.43倍，以及与PL-CISPT相比，脑肿瘤大鼠的MST增加了1.7倍（P <0.001）。tpl-cispt足够有效，可以显着降低顺式毒性效应（p <0.001）。结论：总体而言，结果表明，靶向载有顺氧化型脂质体的靶向是一种有前途的方法，是开发出具有增强功效并降低毒性治疗脑肿瘤的制剂的一种有前途的方法。关键字：脂质体，靶向药物输送，脑肿瘤，血脑屏障，顺铂
时间成熟了吗？
抽象背景自然杀手（NK）细胞通过其细胞毒性效应子功能以及与其他免疫细胞相互作用以构建协调的抗肿瘤免疫反应的能力在肿瘤免疫监视中起着至关重要的作用。新兴数据揭示了通过与调节表型相关的检查点抑制分子在肿瘤微环境（TME）内的NK细胞功能障碍。目的我们旨在分析与非肿瘤NK细胞相比肿瘤内NK细胞的基因表达谱，并表征其在TME中的抑制作用。方法NK细胞是从人肺肿瘤组织中分选的，并与非肿瘤远处的肺进行了比较。在当前的研究中结果，我们确定了人类非小细胞肺癌（NSCLC）中NK细胞功能障碍的独特基因特征。首先，转录组分析揭示了与迁移模式相关的重大变化，鞘氨酸1-磷酸受体1（S1PR1）和CX3C趋化因子受体1（CX3CR1）以及C-X-C趋化因子受体过表达以及C-X-C趋化因子受体类型5（CXCR5）和C-X-C-C介质因子受体型6（C-X-C-C氧化异体受体型6（C-x-C趋化）。第二，肿瘤内NK细胞中的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和杀伤细胞凝集素（KLRC1）抑制性分子在肿瘤内NK细胞中增加了，并且CTLA-4阻断中的CTLA-4封锁可以部分恢复MHC II类Cland的MHC Cells（DC），该小组在DC/dc中均具有IMBAIR（DC）。最后，NK细胞密度影响NSCLC中CD8 + T细胞的正预后值。结论这些发现表明了与NSCLC中NK细胞抑制功能相关的新分子提示。
驱动的T细胞受体分离
抽象背景肿瘤浸润的T细胞可以通过创建免疫抑制环境来介导抗肿瘤免疫并促进肿瘤进展。这种双重作用在肝细胞癌（HCC）中特别相关，其特征是独特的微环境和当前免疫疗法的成功有限。目的，我们通过分析肿瘤，肝冲洗和肝脏淋巴结淋巴结来评估晚期HCC患者的T细胞反应，以了解尽管有免疫抑制环境，是否可以鉴定出反应性T细胞群体。设计从临床样品分离的T细胞测试了针对预测的新抗原的反应性。单细胞RNA测序用于评估抗原经验的T细胞的转录组和蛋白质组学特征。分离出表达4-1BB的新抗原反应性T细胞，并通过T细胞受体（TCR）测序来表征。结果生物信息学分析确定了来自七名患者的542个候选新抗原。选择了78种新抗原，以及来自HCC驱动器癌基因的11个热点靶标，以进行离体T细胞刺激。在共培养测定中证实了14个靶标的反应性，其中大多数反应性T细胞来自肝冲洗和淋巴结。肝冲洗源性T细胞具有细胞毒性效应子曲线的中心记忆和效应子记忆CD4+。相反，在排水淋巴结中，主要鉴定出具有耗尽的曲线的组织驻留记忆CD4+和CD8+ T细胞。结论这些发现提供了对HCC微环境内和周围的新抗原反应性T细胞的功能曲线的宝贵见解。T细胞，肿瘤淋巴结淋巴结可能是反应性T细胞和TCR的有前途的来源，可在HCC中进一步用于免疫疗法。
靶向GD2-阳性肿瘤的药物缀合物
抽象背景是神经节苷脂靶向的免疫疗法和抗体 - 药物结合物（ADC）在近年来表现出临床成功，但近年来尚未进行研究以开发抗GD2 ADC针对实体瘤。这是第一个分析在宽的细胞系中临床相关的抗GD2 ADC的细胞毒性活性的研究，其GD2表达不同及其在GD2-阳性固体癌的小鼠模型中的作用。方法是基于GD2特异性抗体CH14.18生成的抗GD2 ADC，该抗体批准用于治疗神经母细胞瘤和常用药物单甲基极氨基蛋白E（MMAE）或F（MMAF），通过Thiol-Maleimide cleachiol-Maleimide Chine偶联。抗体是在哺乳动物表达系统中产生的，并分析了其与GD2的特异性结合。与母体抗体相比，研究了小鼠ADC的抗原结合特性和ADC的生物分布。在神经母细胞瘤，神经胶质瘤，肉瘤，黑色素瘤和乳腺癌的GD2阳性和GD2阴性肿瘤细胞系中评估了ADC的细胞毒性作用。在B78-D14黑色素瘤和EL-4淋巴瘤合成小鼠模型中研究了它们的抗肿瘤作用。结果CH14.18-MMAE和CH14.18-MMAF ADC保留了母体抗体的抗原结合特性。在两种ADC的不同原点的细胞系中观察到细胞毒性作用对GD2表达水平的直接依赖性，对于GD2表达较高的细胞，IC50低于1 nm，对于GD2-阴性细胞没有细胞毒性效应。在分析的细胞系中，CH14.18- MMAF在过表达GD2的细胞中更有效，而CH14.18-MMAE在表达较低GD2水平的细胞中具有更突出的活性。与母体抗体相比，ADC在B78-D14黑色素瘤模型中具有相似的生物分布曲线，在注射后48小时时，肿瘤中的ID/G达到7.7％。与对照组相比，用CH14.18-MMAE或CH14.18-MMAF治疗的组平均肿瘤大小分别小的2.6倍和3.8倍。在EL-4淋巴瘤模型中也证实了抗GD2 ADC的抗肿瘤作用。结论这些发现验证了靶向神经节苷脂GD2在处理多种GD2表达实体瘤的ADC的潜力。
CD7 缺失的造血干细胞可在 CAR-T 细胞治疗后恢复免疫力
简介 靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有效方法。然而，由于可安全靶向且不会引起过度毒性的抗原很少，因此将这种治疗范围扩大到 B 细胞恶性肿瘤之外具有挑战性。解决这个问题的一种策略是从造血干细胞 (HSC) 中基因敲除靶抗原，然后产生对 CAR T 细胞疗法有抗性的抗原阴性造血系统。作为原理证明，我们和其他人已经证明，可以安全地从 HSC 中删除髓系抗原 CD33，并且可以产生对包括 CAR T 细胞在内的 CD33 靶向免疫疗法有抗性的 CD33 - 髓系细胞 (1-3)。我们现在建议将这种策略扩展到 T 细胞抗原。由于正常和恶性 T 细胞之间靶抗原的共同表达，T 细胞恶性肿瘤对 CAR T 细胞疗法提出了额外的挑战。为了解决这个问题，我们研究小组开发了靶向 CD7 的 CAR T 细胞，这种细胞经过基因编辑，既缺乏 CD7，又缺乏 T 细胞受体（靶向 CD7 的通用嵌合抗原受体 T 细胞 [UCART7]），以避免自相残杀并允许使用同种异体 T 细胞进行治疗 (4)。其他研究小组也独立开发了通过去除 CAR T 细胞中的 CD7 表达来减轻自相残杀的策略 (5, 6)。然而，这些策略都无法解决对正常 T 细胞和 NK 细胞的毒性限制问题，这可能会导致持续的免疫缺陷和对机会性感染的易感性。在这里，我们表明，消除所有表达 CD7 的细胞将对人类健康有害，因为这将消除免疫系统中大多数细胞毒性效应细胞，而剩余的 CD7-T 细胞不能发挥全方位的免疫细胞功能。然后，我们表明，在 HSC 中基因删除 CD7 基因是可行的，而不会损害其植入和分化为成熟造血细胞（包括 T 细胞和 NK 细胞）的能力。此外，我们发现 CD7-KO T 细胞在功能上与对照 T 细胞难以区分，并保留了 CD7 + T 细胞的特性，而 CD7 - T 细胞则缺乏这些特性。最后，我们表明 CD7-KO T 细胞和 NK 细胞对 UCART7 攻击具有抵抗力，因此可以在 CAR T 细胞治疗后保持宿主免疫力。