XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System沙替
达沙替尼治疗卵巢、输卵管、腹膜或子宫内膜复发性透明细胞癌的 2 期研究:NRG 肿瘤学/妇科肿瘤学组研究 0283
妇科癌症的治疗历来都是根据其推测的起源部位，而不考虑其潜在的组织学 [1]。众所周知，初始表现、自然病史和治疗反应会因组织学亚型的不同而有很大差异 [2]。对这些癌症进行严格的病理学研究和公正的基因组分析，正在阐明这些不同恶性肿瘤的潜在生物学。妇科透明细胞癌 (CCC) 就是这样一种罕见的组织学亚型。与其他更常见的亚型相比，透明细胞组织学与化疗难治性和较差的生存率有关 [3, 4]。从流行病学角度来看，CCC 与子宫内膜异位症病史有关，无论其起源部位如何，都表现出相似的肿瘤基因组图谱 [5–7]。 CCC 以及子宫内膜异位症相关子宫内膜样癌的基因组研究发现，肿瘤抑制基因 AT 富集相互作用域蛋白 1A (ARID1A) 的体细胞突变发生率很高 [6]。ARID1A 基因编码 BAF250a (ARID1A)，该蛋白形成几种不同的 ATP 依赖性染色质重塑 SWItch/蔗糖不可发酵 (SWI/SNF) 蛋白复合物的亚基 [8]。SWI/SNF 复合物是一种表观遗传调节剂，在细胞凋亡过程中起着重要作用。
体外高通量筛选确定达沙替尼可作为乳腺癌与 HER2 靶向药物联合治疗的候选药物
人表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2+) 乳腺癌是这种疾病的一种侵袭性亚型。靶向治疗已改善了疗效，但仍需要新的治疗策略，因为有些患者对治疗反应不佳。我们的目标是确定对 HER2+ 乳腺癌细胞对联合治疗反应的活力有显著影响的化合物。我们使用两种 HER2+ 乳腺癌细胞系 (KPL4 和 SUM190PT) 对 278 种化合物与曲妥珠单抗和拉帕替尼联合进行了高通量药物筛选。对最有前景的药物进行了体外和体内验证，并分析了治疗的下游分子变化。筛选发现了多种可与拉帕替尼和/或曲妥珠单抗联合使用的药物。与单独使用达沙替尼治疗相比，Src 抑制剂达沙替尼与拉帕替尼联合在 KPL4 细胞系中表现出最大的组合效果 (p < 0.01)。在体内实验中，只有拉帕替尼显著减缓了肿瘤生长（p < 0.05），而达沙替尼单独使用或与拉帕替尼联合使用均未显示出显著效果。与未治疗的对照组相比，经治疗的异种移植瘤的蛋白质分析显示蛋白质水平发生了显著变化，这表明所有药物都到达了肿瘤并发挥了可测量的作用。计算机模拟分析表明所有治疗均激活了细胞凋亡并降低了存活途径的活性，但与拉帕替尼单独使用相比，联合治疗观察到了相反的模式。
SRC 家族激酶 (SFK) 抑制剂达沙替尼通过抑制 Treg 细胞转化和增殖来提高 NSCLC 模型中抗 PD-1 的抗肿瘤活性
摘要 简介 免疫检查点抑制剂的使用大大改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，但先天和获得性耐药性是需要解决的障碍。可重振免疫细胞毒活性的免疫调节药物与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体相结合，是克服耐药性的巨大希望。我们评估了 SRC 家族激酶 (SFK) 对 NSCLC 预后的影响，以及 SFK 抑制剂达沙替尼与抗 PD-1 联合在临床相关的 NSCLC 小鼠模型中的免疫调节作用。 方法 使用来自纳瓦拉大学诊所的一组患者 (n=116) 通过多重免疫荧光 (mIF) 和肿瘤样本中的 YES1 蛋白表达来研究免疫浸润。利用公开资源（TCGA、Km Plotter 和 CIBERSORT）研究基于 SFK 表达和肿瘤浸润的患者生存期。同基因 NSCLC 小鼠模型 393P 和 UNSCC680AJ 用于体内药物测试。结果在 SFK 成员中，YES1 表达与不良预后关联最高。YES1 肿瘤水平高的患者也表现出 CD4+/FOXP3+ 细胞（调节性 T 细胞 (Tregs)）的高浸润，表明具有免疫抑制表型。在小鼠细胞系中测试 YES1 表达后，选择 393P 和 UNSCC680AJ 进行体内研究。在 393P 模型中，达沙替尼+抗 PD-1 治疗产生协同活性，87% 的肿瘤消退和免疫记忆的形成，当小鼠再次受到攻击时，免疫记忆会阻碍肿瘤生长。体内耗竭实验进一步表明，CD8+ 和 CD4+ 细胞是该组合治疗效果所必需的。抗肿瘤活性伴随着 Tregs 数量的非常显着的减少，这通过肿瘤切片中的 mIF 得到验证。在 UNSCC680AJ 模型中，达沙替尼 + 抗 PD-1 的抗肿瘤作用较温和，但与 393P 相似
达沙替尼衍生物示踪剂用于肿瘤激酶靶向 PET 的首次人体试验
我们开发了首创的达沙替尼衍生物显像剂 18 F-SKI-249380 ( 18 F-SKI)，并在临床前模型中验证了其用于无创体内酪氨酸激酶靶向肿瘤检测的用途。在本研究中，我们评估了使用 18 F-SKI 对恶性肿瘤患者进行 PET 显像的可行性。方法：作为一项前瞻性研究的一部分，五名先前诊断为乳腺癌、肾细胞癌或白血病的患者在注射 18 F-SKI（平均 241.24 ± 116.36 MBq）90 分钟后接受全身 PET/CT 显像。此外，患者在注射后立即接受 30 分钟的上腹部动态扫描（至少部分包括心脏左心室、肝脏、脾脏和肾脏）（n = 2）或三次 10 分钟的全身 PET/CT 扫描（n = 3）以及基于血液的放射性测量，以确定示踪剂分布的时间过程并帮助估算辐射剂量。3 名患者中的一组在 180 分钟时接受了延迟的全身 PET/CT 扫描。对生物分布、剂量和肿瘤摄取进行了量化。使用 OLINDA/EXM 1.0 计算吸收剂量。结果：注射 18 F-SKI 后未发生不良事件。总共分析了 27 个肿瘤病灶，注射后 90 分钟的中位 SUV 峰值为 1.4（范围为 0.7 – 2.3），肿瘤与血液的比率为 1.6（范围为 0.8 – 2.5）。计算出的 4 个参考病灶的肿瘤内药物浓度范围为 0.03 至 0.07 nM。在所有参考病灶中，注射后 30 至 90 分钟内均观察到示踪剂的持续积累。血液放射性测定表明，放射性示踪剂从血液和血浆中的清除最初很快（血液半衰期，1.31±0.81分钟；血浆，1.07±0.66分钟；n=4），随后是不同程度的终末期延长（血液半衰期，285±148.49分钟；血浆，240±84.85分钟；n=2）或小幅上升至平台期（n=2）。与达沙替尼一样，18F-SKI在给药后经历了广泛代谢，代谢物分析证明这一点。放射性主要通过肝胆途径清除。正常组织中吸收剂量估计值（mGy/MBq）最高的是右结肠（0.167±0.04）和小肠（0.153±0.03）。有效剂量为 0.0258 mSv/MBq（SD，0.0034 mSv/MBq）。结论：18 F-SKI 表现出显著的肿瘤摄取，
达沙替尼对急性髓系白血病的疗效与 FLT3 /ITD、PTPN11 突变和独特的基因表达特征相关
1 以色列特拉维夫阿苏塔医疗中心血液肿瘤科；2 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所 G-INCPM；3 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所免疫学系；4 以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所分子遗传学系；5 加拿大安大略省多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心；6 加拿大安大略省多伦多大学医学生物物理学系；7 加拿大安大略省多伦多大学医学系；8 加拿大安大略省多伦多大学健康网络医学肿瘤学和血液学分部；9 美国犹他州盐湖城犹他大学血液学和血液系统恶性肿瘤分部；10 美国犹他州盐湖城犹他大学亨茨曼癌症研究所和 11 以色列海法 Rambam 医疗保健园区血液学分部
达沙替尼靶向治疗胃癌的分子靶点识别
尽管靶向治疗已有若干进展，但胃癌 (GC) 仍然是癌症相关死亡的第三大原因。因此，迫切需要研究新的治疗策略，包括识别用于患者分层的新型生物标志物。在本研究中，我们评估了 FDA 批准的激酶抑制剂对 GC 的影响。通过结合细胞生长、迁移和侵袭试验，我们确定达沙替尼是 GC 增殖的有效抑制剂。基于质谱的选择性分析和随后的敲低实验确定了 SRC 激酶家族成员（包括 SRC 、 FRK 、 LYN 和 YES ）以及其他激酶（如 DDR1 、 ABL2 、 SIK2 、 RIPK2 、 EPHA2 和 EPHB2 ）是达沙替尼的靶点。在 200 例接受胃切除术但未接受任何治疗的患者的分类肿瘤样本中，在 RNA 和蛋白质水平上研究了所鉴定激酶的表达水平。无论肿瘤分期如何，转移性患者样本中 FRK、DDR1 和 SRC 的 mRNA 和蛋白质表达水平均显著升高，而 SIK2 的表达水平与肿瘤大小相关。总之，我们的数据表明达沙替尼可用于治疗 GC，因为它具有独特的特性，可抑制 GC 患者中高表达的少数关键激酶（SRC、FRK、DDR1 和 SIK2）。