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2024; 15（6）：1770-1778。 doi：10.7150/jca.90620研究论文外部介导的人工循环RNA用于膀胱癌基因治疗
膀胱癌（BCA）是影响男性的最常见的恶性肿瘤之一。致癌转录因子在人类癌症进展中起重要调节剂。在我们的研究中，我们旨在构建人工循环的非编码RNA（aciRCRNA），这些功能单元由三个功能单元组成，这些功能单位模仿CRISPR-CAS系统并阐明其在膀胱癌中的治疗作用。此外，还进行了调节aciRCRNA和CRISPR-DCAS系统之间基因表达的效率的比较。我们连接了TFS适体的cDNA序列，并构建了一个circrna。为了证明平台的实用性，选择了β -catenin和nf -κB作为功能靶标，而T24和5637细胞系作为测试模型。实时定量PCR（QPCR），双荧光素酶测定和相关表型测定法被用于检测相关基因的表达和治疗效果。为了阐明ACIRCRNAS的功能，采用了能够检测β-蛋白酶和NF-κB表达的荧光素酶载体来评估aciRCRNA对β-Catenin和NF-κB的抑制作用。因此，确定了涉及acircrna-3的最佳组合。接下来，使用QPCR分析来评估aciRCRNA处理后靶标基因的相对表达水平。使用C-Myc和Cyclin D1的表达来确定β-蛋白酶的功能，而BCl-XL和TRAF1用于确定NF-κB的功能。ACIRCRNA抑制了BCA细胞中的β -catenin和NF -κB相关的信号传导。CD63-Hur融合蛋白用于将aciRCRNA加载到外泌体中。结果表明，aciRCRNA可以抑制目标转录因子的活性，并且抑制作用优于cripsr-dcas9-krab。此外，功能实验表明，膀胱细胞中阿西尔纳的转染导致增殖减少，凋亡增强和抑制迁移。总而言之，与CRISPR-DCAS9-KRAB系统相比，我们的合成基因装置表现出抗肿瘤调节能力，并显示出更高的肿瘤抑制效率。因此，我们的设备为癌症治疗提供了一种新的策略，可能是癌细胞的有用策略。
美国空军武器库 - 空军杂志
全后掠位置用于超音速飞行和高亚音速低空突防。轰炸机的进攻性航空电子设备包括合成孔径雷达 (SAR)、地面动目标指示器 (GMTI)、地面动目标跟踪 (GMTT) 和地形跟踪雷达 (TFR)、极其精确的全球定位系统/惯性导航系统 (GPS/INS)、计算机驱动的航空电子设备和战略多普勒雷达，使机组人员能够导航、在飞行中更新目标坐标和精确轰炸。目前的防御性航空电子设备包以 ALQ-161 电子对抗 (ECM) 系统为基础，辅以 ALE-50 拖曳诱饵、箔条和照明弹，以防御雷达制导和热寻的导弹。飞机结构和雷达吸波材料将飞机的雷达信号降低到 B-52 的大约百分之一。 ALE-50 可以更好地防御射频威胁。B-1A。美国空军在 1970 年代获得了四架这种新型战略轰炸机的原型飞行测试模型，但该计划于 1977 年取消。四架 B-1A 型号的飞行测试一直持续到 1981 年。B-1B。于 1981 年开始，改进型 B-1 的第一架生产模型于 1984 年 10 月首飞。美国空军共生产了 100 架。B-1 于 1998 年 12 月在沙漠之狐行动中首次用于支援对伊拉克的作战。美国空军于 2002 年 8 月开始实施将其 B-1B 库存从 93 架减少到 60 架的计划，并在得克萨斯州戴斯空军基地和北达科他州埃尔斯沃斯空军基地整合机队，运营和维护方面节省的成本将用于资助剩余机队的升级和备件B-1B 的速度、卓越的操控性和巨大的有效载荷使其成为任何联合/合成打击部队的关键要素，它可以灵活地投放多种武器或根据需要携带额外的燃料。2,000 磅 GPS 制导的 GBU-31 JDAM 的集成已于 2002 财年完成。正在进行的常规任务升级计划 (CMUP) 通过集成精确制导和防区外武器以及强大的 ECM 套件，大大提高了 B-1B 的杀伤力和生存力。CMUP 包括 GPS 接收器、MIL-STD-1760 武器接口、安全互操作无线电和改进的计算机以支持精确制导武器（最初是 GBU-31 JDAM），后续的计算机和软件升级允许同时携带混合制导和非制导武器。
美国空军武器库 - 空军杂志
具有增强的生存能力。无后掠翼设置可在高空巡航期间提供最大航程。全后掠位置用于超音速飞行和高亚音速低空突防。轰炸机的进攻性航空电子设备包括合成孔径雷达 (SAR)、地面动目标指示器 (GMTI)、地面动目标跟踪 (GMTT) 和地形跟踪雷达 (TFR)、极其精确的全球定位系统/惯性导航系统 (GPS/INS)、计算机驱动的航空电子设备和战略多普勒雷达，使机组人员能够导航、更新飞行中的目标坐标和精确轰炸。目前的防御性航空电子设备包以 ALQ-161 电子对抗 (ECM) 系统为基础，由 ALE-50 拖曳诱饵和箔条和照明弹补充，以防御雷达制导和热寻的导弹。飞机结构和雷达吸收材料将飞机的雷达信号降低到 B-52 的约 1%。ALE-50 可提供更强的射频威胁防护。B-1A。美国空军在 20 世纪 70 年代获得了这种新型战略轰炸机的四架原型飞行测试模型，但该计划于 1977 年取消。四架 B-1A 型号的飞行测试一直持续到 1981 年。B-1B。改进型 B-1 于 1981 年启动，第一架生产型于 1984 年 10 月首飞。美国空军共生产了 100 架。现役 B-1B 库存最近从 92 架减至 67 架，同时合并到空战司令部位于得克萨斯州戴斯空军基地和北达科他州埃尔斯沃思空军基地的两个主要作战基地。B-1B 于 1998 年 12 月在沙漠之狐行动中首次用于对伊拉克的作战，此后一直支持在阿富汗的持久自由行动和伊拉克自由行动。B-1B 的速度、卓越的操控性和巨大的有效载荷使其成为任何联合/合成打击部队的关键要素，能够灵活地投送各种武器或根据需要携带额外的燃料。正在进行的常规任务升级计划 (CMUP) 显著提高了 B-1B 的杀伤力和生存力。已完成的 Block D 升级包括 GPS 接收器、MIL-STD-1760 武器接口、安全互操作无线电和改进的计算机，以支持精确武器，最初是 GBU-31 JDAM。现已投入生产的 Block E 包括后续计算机和软件升级，允许同时携带混合制导和非制导武器以及 WCMD/JSOW/JASSM 集成。集成
发夹和剪刀 - 为大众提供非基因编辑的同种异体 CAR-T 细胞疗法 David Gilham Celyad Oncology 首席科学官
概述 两种嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法获批用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，凸显了细胞免疫疗法在提供令人印象深刻的持久临床反应方面的潜力 1 。这些产品本质上是自体的，涉及从患者身上收集用于制造 CAR T 细胞的免疫细胞。一旦生产出来，这些 CAR T 细胞就会作为临床产品重新注入患者体内。然而，自体疗法面临着重大挑战，包括产品生产时间（目前需要数周），在此期间患者的病情可能会恶化，以及起始材料的质量高度不稳定，这可能导致制造失败。同种异体 CAR T 细胞疗法是一种现成的方法，可以在需要时进行管理，是理想的解决方案。这种方法从健康供体中生成细胞，形成一个 CAR T 细胞库，可根据需要使用。同种异体 CAR T 的关键挑战是克服与同种异体 CAR T 细胞识别健康患者组织相关的毒性。这是由 T 细胞受体 (TCR) 介导的。破坏 TCR 是所有当前同种异体 CAR-T 策略的基础 2 。发夹和剪刀目前，用于生成同种异体 CAR-T 的基因编辑技术处于临床开发的早期阶段。不同的基因编辑方法都是基于切割编码 TCR 的基因之一内的基因组，从而永久性地降低整个 TCR 复合物的表达。虽然是一种优雅的方法，但由于潜在的产品安全问题，这种剪刀策略一直难以进入临床测试阶段——主要是确保在基因编辑过程中没有“脱靶”基因组切割 3 。或者，在 mRNA 水平上靶向基因表达不涉及切割基因组，并避免危及基因组完整性。为了实现这种 mRNA“编辑”，Celyad Oncology 采用了短发夹 RNA (shRNA)，这是一种几十年来用于敲低基因表达的方法 4 。该方法涉及使用具有与目标基因互补序列的 shRNA。换句话说，靶向 shRNA 可以通过干扰 mRNA 而不是切割基因组 5 来特异性降低所需蛋白质（如 TCR 复合物）的水平。其中的核心是一体化载体方法。只需一步，将单一试剂（载体）引入健康供体 T 细胞，即可同时产生 T 细胞中的所有元素，这些元素可以将 T 细胞重定向到肿瘤（CAR）、消除 TCR（shRNA）并提供一个手柄，使修饰的细胞可以在制造过程中富集（标记物）。同种异体 CAR T 细胞平台中的 shRNA CD3z 亚基为 TCR 提供主要信号功率，从而激活和参与 T 细胞杀伤能力。通过选择最佳 shRNA 和工艺开发，靶向 CD3z 可使原代 T 细胞上的 TCR 持续高水平敲低，达到与基因编辑 CD3z 基因时相同的水平（图 1A）。从功能上讲，这与这些细胞无法对有丝分裂刺激（又称 TCR 驱动的 T 细胞活化；图 1B）作出反应以及当这些细胞被注入黄金标准体内测试模型时相应没有毒性有关（图 2A、B）。有趣的是，shRNA 靶向 T 细胞的持久性比 CRISPR-Cas9 基因的持久性要长得多