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异种移植的未来在哪里？
异种移植，类似于普罗米修斯的大火，在解决可用于移植的器官短缺方面带来了新的希望。值得注意的是，在2024年5月17日，我们在安海医科大学第一家附属医院的同事完成了世界上第一个活着的人的肝脏异种移植手术（1），标志着中国的第一个此类程序。该患者是一名71岁的右叶患有巨型肝癌的患者。在获得家庭成员和患者的知情同意后，该团队将514克肝脏的肝脏从云南省的主要实验室获得了10基因编辑的猪（11个月大，32公斤，男性），用于猪基因编辑和Yunnan农业大学的植物植入术的possa possa forsapatic forsa。手术进行得非常顺利，胆汁立即被分泌。截至手术后的第七天5月24日，患者状况良好，自由行走，他的肝功能恢复了正常。每天分泌的移植猪肝脏分泌约200毫升的黄金胆汁，计算机断层扫描（CT）和B-脱毛证实，移植的猪肝脏的肝动脉，门静脉静脉和肝脉中的血液流动完全正常。这表明异种移植的临床试验（不包括涉及脑死的人的人）现在已经在美国以外的地方开始了。
2021; 12(9): 2768-2776. doi: 10.7150/jca.51434 研究论文携带表达 p21Ra 的重组溶瘤腺病毒的细胞因子诱导杀伤细胞
背景：溶瘤腺病毒介导的基因治疗是一种新兴的癌症治疗策略。但溶瘤腺病毒主要在肿瘤部位局部给药。静脉注射溶瘤腺病毒进行癌症基因治疗是一个亟待解决的问题。方法：构建携带抗p21Ras scFv的重组溶瘤腺病毒KGHV500，利用CIK细胞递送KGHV500。采用TUNEL、划痕愈合、MTT和Transwell侵袭实验检测KGHV500对肝癌细胞的体外抗肿瘤作用。采用裸鼠异种移植模型检测CIK细胞联合KGHV500在体内的抗肿瘤作用。此外，检测KGHV500在不同器官中的蓄积以评估其安全性。结果：KGHV500抑制肝癌细胞的迁移、增殖、侵袭并诱导其凋亡。在裸鼠异种移植模型中，携带KGHV500的CIK细胞能够到达肿瘤部位，发挥比CIK细胞或单独的KGHV500更好的抗肿瘤效果。此外，我们在裸鼠的不同器官中检测到了KGHV500和抗p21Ras scFv，对器官的影响很小。结论：我们通过将CIK细胞与表达抗p21Ras scFv的溶瘤腺病毒相结合，开发了一种治疗Ras驱动的肝癌的新策略。体内静脉注射携带KGHV500的CIK细胞可显著抑制肿瘤生长，对正常器官的影响很小，并且相对安全。
桥肽异二聚体
肽异二聚体在自然界中普遍存在，它们不仅是功能性大分子，而且是化学和合成生物学的分子工具。计算方法也已被开发用于设计具有高级功能的异二聚体。然而，这些肽异二聚体通常通过非共价相互作用形成，易于解离并容易发生浓度依赖性非特异性聚集。与链间二硫键交联的异二聚体更稳定，但它对异二聚体的计算设计和二硫键配对操纵以进行异二聚体的合成和应用都是一个巨大的挑战。在这里，我们报告了通过将计算从头设计与定向二硫键配对策略相结合，具有相互正交性的链间二硫桥肽异二聚体的设计、合成和应用。这些异二聚体不仅可以用作生成功能分子的支架，还可以用作蛋白质标记和构建交联杂化物的化学工具或构建块。因此，这项研究为将这种尚未探索的二聚体结构空间用于许多生物应用打开了大门。
靶向纤溶酶原激活剂抑制剂1 ...
靶向白血病干细胞（LSC）的武策策略在治疗慢性髓样白血病（CML）方面具有潜在的优势。在这里我们表明，纤溶酶原作用抑制剂1（PAI-1）的选择性阻断增强了CML-LSC对Tyro-Sine激酶抑制剂（TKI）的敏感性，从而促进了CML-LSC的消除，并导致疾病缓解。我们首次证明了TGF-β-PAI-1轴在骨髓（BM）中选择性增强，从而在CML-LSC中增强，从而保护CML-LSC免受TKI处理。此外，在CML小鼠模型中，TKI iMatib和PAI-1抑制剂的联合给药可显着增强BM中CML细胞的根除，并延长了CML小鼠的存活。伊马替尼和PAI-1抑制剂的联合疗法阻止了串行移植的受体中CML样疾病的复发，这表明消除了CML-LSC。有趣的是，PAI-1抑制剂治疗增加了CML-LSC的膜型金属蛋白酶-1（MT1-MMP） - 抑制运动性，以及PAI-1抑制剂的抗CML效应通过中和MT1-MMP的中和抗体来消除MT1-MMP，使MT1-MMP的中和抗体均通过MTNINDINISSINCTIONS INDENSISSINCANTINCTIONS MTSINDISSINCTIONSMP。我们的发现为CML患者提供了一种基于PAI-1活性的封锁的新型治疗策略的证据和理由。
通过溶瘤病毒重塑肿瘤微环境
抽象的肿瘤细胞操纵其生长的局部环境，形成促进肿瘤生存和转移的肿瘤微环境（TME）。TME是一个富含免疫抑制细胞和细胞因子的极其复杂的环境。在治疗上靶向复杂的TME的各种方法正在成为癌症治疗的潜在方法。溶瘤病毒（OVS）是将TME重塑为抗肿瘤环境的最有前途的方法之一，可以单独使用或与其他免疫疗法选择结合使用。ovs在肿瘤细胞中特异性复制，可以在遗传上设计以同时靶向TME的多个元素，从而代表了一种治疗性，具有改变TME以促进抗肿瘤免疫细胞激活并克服肿瘤耐药性耐药性和复发性和复发性。在这篇综述中，我们分析了OVS对肿瘤细胞的最向向主义，并详细探讨了OVS与免疫细胞，肿瘤基质，脉管系统和代谢环境之间的相互作用，以帮助了解OVS如何成为我们长期治愈疗法的最有希望的前景之一。我们还讨论了与TME疗法相关的一些挑战，以及这个不断发展的领域的未来观点。
溶瘤病毒治疗联合疗法
恶性肿瘤是全球性的公共卫生问题，是全球人类死亡的第二大原因（Siegel et al.，2023）。虽然恶性肿瘤的发病率和死亡率呈下降趋势，但某些恶性肿瘤，如胰腺癌、肝癌和肺癌的死亡率仍然很高。目前，恶性肿瘤的一线治疗包括手术、化疗、放射治疗、靶向治疗和免疫治疗，但受到各种局限性。手术仍是恶性肿瘤的唯一治愈方法，但大多数患者在诊断时已是晚期，失去了根治性切除的机会（Miller et al.，2022）。此外，手术耐受性和肿瘤特征，如位置、侵袭性和微血管转移，可显著影响手术的实施和效果。传统的放疗和化疗由于对肿瘤的特异性较低，除了靶向肿瘤外，还会对正常组织造成较大损伤（Jhawar et al., 2023）。免疫治疗通过激发机体抗肿瘤免疫力，改善肿瘤免疫微环境，发挥抗肿瘤作用（Reck et al., 2022），但由于肿瘤免疫原性的多样性，目前免疫治疗仅对有限数量的肿瘤细胞有效。
系统性和局部性溶瘤病毒疗法
（*）癌症类型| Cancer.net（**）肿瘤学癌症药物市场规模预计将达到美元（Globenewswire.com）和肺癌：Insights10报告（***）癌性病毒免疫疗法市场规模预计到2030年将达到24亿美元。 Biospace
溶瘤腺病毒和免疫肽症
肿瘤病毒（OVS）是生物治疗剂，在避免正常健康细胞的同时选择性破坏癌细胞。除了直接进行脑分解外，OV感染还诱导肿瘤微疗法的浮动转移以及肿瘤相关抗原（TAA）的释放，可能会诱导抗肿瘤免疫。由于其免疫刺激作用，已经探索了针对特定TAA的癌症疫苗接种的OV。但是，这种方法通常需要对病毒的遗传修饰和每个靶标的新病毒载体的产生，这很难为低普遍的抗原实施。在最近的一项研究中，Chiaro等。提供了关于如何实施肽疫苗接种平台的优雅概念证明，以克服这种限制间皮瘤的局限性。作者表明，在人间皮瘤中鉴定免疫统一的TAA并用它们涂上溶瘤腺颗粒的可行性。结果是一种基于定制病毒的癌症疫苗，它绕过了遗传学工程病毒产生的时间和资源消耗的步骤。尽管仍然有待解决的问题，但这种有趣的方法提出了使用溶溶病毒疗法的个性化癌症医学的新型策略。
功能性纤溶酶原激活剂抑制剂1在...
latelet具有循环纤溶酶原作用抑制剂1（PAI-1）的主要储层，但据报道，这种抑制剂池的功能活性较低，导致就其对血栓稳定性的贡献引起了争论。在这里，我们分析了激活血小板分泌的PAI-1的命运，并检查其在保持血栓完整性中的作用。血小板的激活导致PAI-1转移到内属的外部小叶上，最大程度地暴露于强烈的双重激动剂刺激中。pai-1可以在磷脂酰丝氨酸expos的“ cap”及其co因子，玻璃纤维蛋白和纤维蛋白原的“帽”共定位。将Tirofiban或Gly-Pro-Arg-Pro纳入PAI-1的暴露显着减弱，表明整联蛋白αIIIBB 3和纤维蛋白在将PAI-1递送至活化膜中至关重要。刺激后血小板分离为溶剂和细胞成分，揭示了两种级分的PAI-1抗原和活性，约有40％的总血小板衍生的PAI-1与细胞分数有关。使用多种纤维溶解模型，我们发现血小板对组织纤溶酶原激活剂（TPA）介导的凝块溶解产生强大的稳定作用。血小板裂解物以及可溶性和细胞级分，以PAI-1依赖性方式稳定血栓对过早降解。我们的数据首次显示了PAI-1的功能池固定在刺激血小板的膜上并调节局部纤维蛋白溶解。我们揭示了整联蛋白αIIIBB 3和纤维蛋白在从血小板α-粒状到活化膜中递送中的关键作用。这些数据表明，靶向血小板 - 固定的PAI-1可能代表了新型纤维蛋白水解剂的可行靶标。
异常异染色质沉默免疫...
最近的研究表明，与健康对照1、2的B细胞相比，与慢性淋巴细胞性白血病患者（CLL）衍生的克隆B细胞已改变了组蛋白修饰景观。我们还表明，BCR信号通路会影响CLL B细胞3、4的染色质景观，这意味着CLL中的致癌信号传导和表观遗传机械之间的相互作用。然而，CLL中的大多数染色质研究集中于与癌基因表达相关的活性增强子。对CLL中丢失的增强剂的了解非常有限：1）丢失增强剂的功能是什么； 2）这些丢失的增强剂如何在CLL中保持； 3）在CLL的前体状态，单克隆B细胞淋巴细胞增多（MBL）的前体状态下可以检测到这些丢失的增强子； 4）如果这种异常的染色质签名受CLL治疗影响。