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乳铁蛋白将人类腺病毒重新定位到 TLR4，从而在人类吞噬细胞中诱导失败的 NLRP3 相关细胞焦亡反应
尽管进行了数十年的临床和临床前研究，但我们对人类腺病毒 (HAdV) 及其载体的先天免疫反应仍然了解甚少。在这项研究中，我们探讨了乳铁蛋白对三种用作疫苗载体的 HAdV 类型的影响。乳铁蛋白是一种分泌性球状糖蛋白，在组织稳态被破坏后，会影响对一系列病原体的直接和间接先天免疫反应。乳铁蛋白复合物增加 HAdV 摄取和诱导人类吞噬细胞成熟的机制尚不清楚。我们表明，乳铁蛋白将 B、C 和 D 类 HAdV 类型重定向到 Toll 样受体 4 (TLR4) 细胞表面复合物。TLR4 介导的 HAdV-乳铁蛋白复合物内化诱导了 NLRP3 相关反应，包括细胞因子释放和质膜完整性的暂时破坏，但不会导致细胞死亡。这些数据影响了我们对 HAdV 免疫原性的理解，并可能提供提高基于 HAdV 的载体/疫苗的有效性的方法。
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。
细胞焦亡激活常规 I 型树突状细胞，介导高功能抗癌 T 细胞的启动
摘要 背景 抗肿瘤免疫的启动依赖于刺激树突状细胞 (DC) 将肿瘤抗原呈递给幼稚 T 细胞并产生可以杀死癌细胞的效应 T 细胞。某些类型的细胞毒性抗癌疗法后诱导免疫原性细胞死亡可刺激 T 细胞介导的免疫。然而，细胞毒性疗法会同时激活多种类型的细胞应激和程序性细胞死亡；因此，哪些类型的癌细胞死亡能带来优越的抗肿瘤免疫仍然未知。 方法 对小鼠癌细胞进行工程改造，以在 Dox 诱导的原细胞死亡蛋白表达后激活凋亡或焦亡细胞死亡。收集无细胞上清液以测量分泌的危险信号、细胞因子和趋化因子。通过移植工程肿瘤细胞以特异性激活已建立肿瘤中的细胞凋亡或焦亡来形成肿瘤，并通过流式细胞术测量免疫反应的强度。使用卡尺测量肿瘤生长以估计 Kaplan-Meier 生存分析的终点肿瘤体积。结果我们证明，与细胞凋亡不同，细胞焦亡会诱导免疫刺激分泌组特征。在已建立的肿瘤中，细胞焦亡优先激活 CD103 + 和 XCR1 + I 型常规树突状细胞 (cDC1)，同时肿瘤特异性 CD8 + T 细胞的数量和功能性更高，而肿瘤内调节性 T 细胞的数量减少。cDC1 或 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的耗竭会消除抗肿瘤反应，使小鼠易受肿瘤再次攻击。结论我们的研究强调，不同类型的细胞死亡会产生不同的免疫治疗效果，选择性激活细胞焦亡可用于增强抗癌免疫周期的多个方面。
2024; 20(5): 1871-1883. doi: 10.7150/ijbs.91112 综述 辐射诱导细胞焦亡、铁死亡和坏死性凋亡的发生机制及调控机制
1.中南大学湘雅医院肿瘤科，长沙 410008。2.湖南中医药大学长沙口腔医院，长沙 3.广州医科大学第三附属医院，广州 4.上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科，上海市骨关节疾病防治重点实验室，上海市创伤骨科研究所，上海市骨关节疾病防治重点实验室，上海市瑞金二路 197 号，200025。5.四川大学华西医院肿瘤中心放疗科、头颈肿瘤科，四川成都 610041。6.中南大学湘雅医院湘雅肺癌中心，长沙 410008。 7. 中南大学湘雅医院国家老年疾病临床研究中心，湖南长沙 410008。
研究论文：一种新的预后细胞焦亡相关基因特征与胶质瘤的氧化应激和免疫相关特征相关
胶质瘤是一种高度侵袭性和侵袭性的肿瘤，是脑癌中发病率最高的肿瘤。确定有效的预后和潜在的治疗靶点是必不可少的。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡形式，其与胶质瘤的关系仍然不清楚。我们利用细胞焦亡相关基因构建并验证了胶质瘤的预后模型。使用“ limma ”包筛选出差异表达的细胞焦亡相关基因。基于 LASSO-Cox 回归，采用 CASP1、CASP3、CASP6、IL32、MKI67、MYD88、PRTN3、NOS1 和 VIM 等 9 个重要基因在 TCGA 队列中构建预后模型；并在 CGGA 队列中验证了结果。根据中位风险评分，将患者分为高危组和低危组，Kaplan-Meier曲线分析显示高危患者预后差于低危患者。两组患者在免疫细胞滤过和TMB评分方面存在差异，高危组的免疫检查点水平、TMB评分和免疫细胞滤过水平均较高。KEGG和GO分析提示免疫相关通路富集。此外，我们发现我们的标签中的基因与氧化应激相关通路强相关，且不同亚组的ssGSEA评分不同。一些小分子靶向模型中的基因，并验证了它们在不同风险组之间的药物敏感性。使用“Seurat”包处理 scRNA-seq 数据集 GSE138794，以评估特定细胞类型中风险基因的表达水平。最后，使用 si-RNA 构建体降低 U87 胶质瘤细胞系中的 MYD88 水平。细胞增殖受损，暴露于 LPS 时释放的焦亡相关细胞因子减少。总之，我们建立了一个焦亡相关基因模型，可准确将胶质瘤患者分为高风险组和低风险组。研究结果表明，该特征可能是胶质瘤的有效预后预测工具。
2023; 14(1): 140-151. doi: 10.7150/jca.77965 评论 细胞焦亡为癌症治疗提供新策略
癌症是全球重要的死亡原因，癌症治疗主要类型仍为手术、化疗和放疗，免疫治疗正在成为重要的癌症治疗手段。细胞焦亡是伴随炎症反应的一种程序性细胞死亡，本文就肿瘤中细胞焦亡的最新研究进展作一综述。细胞焦亡自1986年被发现，直至最近才被公认为是由GSDM家族蛋白介导的程序性细胞死亡。细胞焦亡的分子途径依赖于炎症小体介导的caspase-1/GSDMD通路(经典通路)和非经典通路caspase-4/5/11/GSDMD通路，其他通路包括caspase3/GSDME。细胞焦亡是一把双刃剑，与肿瘤免疫微环境密切相关。一方面，细胞焦亡产生慢性炎症环境，促使正常细胞向肿瘤细胞转变，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸，促进肿瘤生长和转移；另一方面，一些肿瘤细胞治疗可诱导细胞焦亡，这是一种非凋亡的细胞死亡形式，同时释放炎症分子，促进淋巴细胞募集，增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。随着免疫治疗的出现，细胞焦亡已被证明可以增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效。一些抗肿瘤药物，如化疗药物，也可以通过细胞焦亡途径发挥抗肿瘤作用。细胞焦亡作为一种程序性细胞死亡方式，近年来一直是研究的重点，细胞焦亡与肿瘤及肿瘤免疫的关系备受关注，但其具体机制仍存在一些问题有待解答。对细胞焦亡的进一步研究将有助于开发新的抗肿瘤疗法，具有很大的临床前景。
双硫仑抑制足细胞焦亡治疗膜性肾病
摘要 简介：膜性肾病 (MN) 是一种常见的成人慢性肾脏疾病，也是临床治疗的主要挑战。尽管自发现磷脂酶 A2 受体是 MN 足细胞的主要自身抗原以来取得了重大进展，但导致肾小球损伤的机制仍然难以捉摸。我们最近的研究发现，细胞焦亡是一种新发现的程序性坏死性细胞死亡，主要由 gasdermin 介导，是造成 MN 足细胞损伤的原因。目的：本研究旨在探索 FDA 批准的药物双硫仑 (DSF) 通过抑制细胞焦亡在 MN 治疗中的治疗效果。方法与结果：DSF 显著减轻了 C3a/C5a 诱导的体外足细胞损伤和被动性 Heymann 肾炎 (PHN) 大鼠的肾脏病变，表现为碘化丙啶染色足细胞百分比降低、培养足细胞乳酸脱氢酶释放减少，24 小时尿蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、异常
细胞焦亡在妇科肿瘤中的作用及治疗调控
摘要：随着分子生物技术的不断进步，许多新的细胞死亡方式被发现。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡过程，其在细胞形态和功能上不同于细胞凋亡和自噬。与细胞凋亡和自噬相比，细胞焦亡主要由细胞内的炎症小体和Gasdermin蛋白家族中的Gasdermin D介导，并参与多种炎症因子的释放。细胞焦亡参与了传染病以及神经系统、心血管系统等疾病的发生发展。近年来的研究也报道了肿瘤细胞中发生细胞焦亡，因此探讨其对肿瘤的影响成为研究热点之一。本文对细胞焦亡的最新研究进展，特别是在妇科肿瘤发展中的作用进行综述。随着对妇科肿瘤发病机制的进一步了解，为妇科肿瘤的预防和临床治疗提供了新的靶点。