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随着年龄增长而发生的 X 染色体失活与人类不良健康结果相关
背景：衰老是一种异质性过程，其特征包括细胞和分子特征，包括造血干细胞的变化，是慢性疾病的主要风险因素。X 染色体失活 (XCI) 会随机转录沉默 46, XX 女性每个细胞中的母系或父系 X，以平衡与 46, XY 男性的基因表达。年龄获得性 XCI 偏差描述了组织中细胞的优先选择导致 XCI 失衡，这在衰老女性的血液组织中尤为普遍，但其临床后果尚不清楚。方法：我们使用从全血中提取的 DNA 对 TwinsUK 人群队列中的 1575 名女性进行了 XCI 检测。我们采用前瞻性、横断面和双胞胎内研究设计来描述 XCI 偏差与衰老、心血管疾病风险和癌症诊断的分子和细胞指标之间的关系。结果：我们证明 XCI-skew 独立于传统的生物衰老标记，并且与造血偏向髓系有关。使用动脉粥样硬化心血管疾病风险评分（该评分可捕捉传统风险因素），XCI-skew 与心血管疾病风险增加有关，无论是横断面还是 XCI-skew 不一致双胞胎对。在一项前瞻性的 10 年随访研究中，XCI-skew 可预测未来的癌症发病率。结论：我们的研究表明，年龄获得性 XCI-skew 可捕捉造血干细胞群的变化，并具有作为慢性疾病风险独特生物标记的临床潜力。资金：KSS 感谢医学研究委员会 [MR/M004422/1 和 MR/R023131/1] 的资助。JTB 感谢 ESRC [ES/N000404/1] 的资助。 MM 承认由英国国家健康研究院 (NIHR) 资助的位于盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托的生物资源、临床研究设施和生物医学研究中心与伦敦国王学院合作提供的资金。TwinsUK 由威康信托基金、医学研究理事会、欧盟、慢性疾病研究基金会 (CDRF)、Zoe Global Ltd 和由英国国家健康研究院 (NIHR) 资助的位于盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托的生物资源、临床研究设施和生物医学研究中心与伦敦国王学院合作提供资金。