对微生物浮游生物生物多样性的评估和监测对于获得对海洋环境的健康状况的良好评估至关重要。PETRI-MED项目通过制定新的策略来根据卫星观测来监测微生物浮游生物群落组成和功能来解决这一必要。培养皿将专注于地中海作为具有深远的生态和文化重要性的全球生物多样性热点。Petri-Med项目的主要目标包括(i)基于创新的卫星指标的开发,以确定微生物浮游生物社区的生物多样性状态和趋势,(ii)鉴定微生物浮游生物分布和多样性的微生物浮游生物分布和(iii)的自然连接式的生物群体及其多样性范围的范围,包括生物群体的自然连接,包括生物群的自然连接,包括生物范围。通过关注海洋健康和/或生物地球化学状态的关键指标。这样做,培养皿将主要依赖卫星光学放射测量(即海洋颜色,OC),从而利用最新OC欧洲数据集的时间和空间特征(即,由copernicus sentinel-3和欧洲航天机构的OC-CCI)具有偏僻的隔离式观察(即copernicus Sentinel-3和欧洲航天机构),并具有偏僻的海拔(AS-Art Space)。电流建模和基因组技术。为了实现合并遥感,生物地球化学/物理建模以及原位测量测量的雄心勃勃的目标,Petri-Med将依靠人工智能(AI)。PETRI-MED的总体目标是使决策者和利益相关者获得必要的知识,以根据定量的实时指标对生态系统管理采用优先级别方法。这包括保护和实施保护策略和政策,以保护生物多样性,量化各个层面实施的行动的影响,并为海洋保护区(MPA)(MPA),关键生物多样性领域以及生态或生物学上重要的海洋领域提供系统的,事实支持的事实支持。此外,彼得索(Petrimed)试图评估MPA管理对气候变化的可行性,从而确保在面对环境挑战时为保护海洋生态系统的保护策略。总而言之,PETRI-MED代表了一种全面而创新的方法,可以促进我们对地中海中微生物浮游生物生物多样性的理解。通过卫星技术,法学技术和AI的整合,该项目为有效的海洋生态系统管理和保护策略提供了宝贵的见解和工具。
te平滑爆破的质量,包括广泛认为与钻孔方法所发掘的岩石隧道的成本和进步率高度相关的周围岩石的过度/爆炸引起的损坏的体积。由于岩石质量的不确定性和复杂性以及不同的爆破操作,用于平滑爆破的一般控制策略非常困难。作为评估爆破质量的先决条件,对影响平滑爆破的影响力因素的有效识别通常在改善平滑爆破设计的情况下起着重要作用。与昂贵且耗时的实验(包括物理建模和场测试)相比,数值建模,作为一种成本效果方法,是一种有吸引力的替代方法,可以在重量方面调查影响力因素,这可能更适用,并且可以更适用于光滑爆破参数的优化。在这种情况下,可以定量识别主要因素和次要因素。考虑主要因素通常使事物的发展取向;在这项工作中,提出了一种基于数值的方法来定量确定影响平滑爆破质量的主要因素。提出的3维爆破建模基于LS-DYNA,以模拟岩石质量平滑爆破的发生,并且还采用了侵蚀算法来确定接头岩石的破裂。te正交实验设计方法用于优化实验布置。七个具有4个水平的因素,包括外围孔间距,电阻最小,电荷浓度,充电爆炸性,岩石质量类型,爆炸速度和钻孔偏差。te地质环境和项目背景的真正岩石隧道的高速铁路被选为进行数值研究的现场条件。根据观察到的参数表明平滑爆破的质量来确定基于正交实验的范围分析的因素的敏感性,计算出的面积和过度距离。 te结果表明,岩体的类型对爆破质量具有最大的影响,而电荷浓度和爆炸速度可以视为特定部位条件下的次要因素。 te提出的用于评估指定地质条件下平滑爆破质量的影响的数值方法有望改善实际应用中平滑爆破的参数设计和运行。计算出的面积和过度距离。te结果表明,岩体的类型对爆破质量具有最大的影响,而电荷浓度和爆炸速度可以视为特定部位条件下的次要因素。te提出的用于评估指定地质条件下平滑爆破质量的影响的数值方法有望改善实际应用中平滑爆破的参数设计和运行。
摘要 GaN 技术不仅在功率和射频电子领域获得广泛关注,而且还迅速扩展到其他应用领域,包括数字和量子计算电子。本文概述了未来的 GaN 器件技术和先进的建模方法,这些技术和方法可以在性能和可靠性方面突破这些应用的界限。虽然 GaN 功率器件最近已在 15-900 V 级实现商业化,但新的 GaN 器件对于探索高压和超低压功率应用非常有吸引力。在 RF 领域,超高频 GaN 器件正用于实现数字化功率放大器电路,并且可以预期使用硬件-软件协同设计方法将取得进一步的进展。GaN CMOS 技术即将问世,这是实现集成数字、功率和 RF 电子技术的全 GaN 平台的关键缺失部分。尽管目前是一个挑战,但高性能 p 型 GaN 技术对于实现高性能 GaN CMOS 电路至关重要。由于其出色的传输特性和通过极化掺杂产生自由载流子的能力,GaN 有望成为超低温和量子计算电子学的重要技术。最后,鉴于新设备和电路的硬件原型设计成本不断增加,使用高保真设备模型和数据驱动的建模方法进行技术电路协同设计预计将成为未来的趋势。在这方面,物理启发、数学稳健、计算负担较少和预测性的建模方法是必不可少的。凭借所有这些以及未来的努力,我们预计 GaN 将成为电子产品的下一个 Si。
标题:剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者:Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构:1. 冷泉港实验室,纽约州冷泉港,邮编 11724,美国。2. Flatiron 研究所,纽约州纽约,邮编 10010,美国。注:* 同等贡献。† 现地址:Beam Therapeutics,马萨诸塞州剑桥,邮编 02142,美国。 ‡ 通讯:krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要:针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力,但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里,我们介绍了一个生物物理建模框架,可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线,我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性,表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点,并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明,单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此,我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制,并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™),它是一种反义寡核苷酸 (ASO),用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用,从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合,促进 SMN2 外显子 7 的包含,并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷,因此无法有效穿过血脑屏障,而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916;图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样,risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同,risdiplam 能够穿过血脑屏障,可以口服。结构数据显示,risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过,RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是,两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ,并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而,risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚,该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070;图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的,但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21,因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说,有人提出,相对于 risdiplam,branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是,branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此,branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点,即基因 SF3B3 中的伪外显子,也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是,布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此,布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应,即基因 SF3B3 中的伪外显子,也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是,布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此,布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应,即基因 SF3B3 中的伪外显子,也
表示学习被广泛用于观察数据的因果量(例如,有条件的平均治疗效应)。尽管现有的表示学习方法具有允许端到端学习的好处,但他们没有Neyman-Ottrol-ottrodenal学习者的理论特性,例如Double Ro-Busberness和Quasi-Oracle效率。此外,这种表示的学习方法通常采用诸如平衡之类的规范约束,甚至可能导致估计不一致。在本文中,我们提出了一类新型的Neyman-Ottrodonal学习者,以在代表水平上定义的因果数量,我们称之为或称为校友。我们的旅行者具有几个实际的优势:它们允许基于任何学习的表示形式对因果量进行一致的估计,同时提供了有利的理论属性,包括双重鲁棒性和准门的效率。在多个实验中,我们表明,在某些规律性条件下,我们的或学习者改善了现有的表示学习方法并实现最先进的绩效。据我们所知,我们的或学习者是第一批提供代表学习方法的统一框架,而Neyman-ottrol-ottrodenal学习者进行因果量估计。