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编辑 γ 珠蛋白阻遏物结合位点可恢复胎儿血红蛋白合成并纠正镰状细胞病表型
镰状细胞病 (SCD) 是由成人血红蛋白 (Hb) 链中的单个氨基酸变化引起的，这种变化会导致 Hb 聚合和红细胞 (RBC) 镰状化。导致胎儿 珠蛋白在成年期产生的突变共同遗传，胎儿 Hb 的遗传性持续性 (HPFH) 降低了 SCD 的临床严重程度。HBG 珠蛋白启动子中的 HPFH 突变会破坏阻遏物 BCL11A 和 LRF 的结合位点。我们使用 CRISPR-Cas9 通过产生插入和缺失来模拟 HBG 启动子中的 HPFH 突变，从而导致已知和推定的阻遏物结合位点的破坏。编辑患者来源的造血干/祖细胞 (HSPC) 中的 LRF 结合位点可导致 珠蛋白去阻遏和镰状表型的纠正。用靶向 LRF 结合位点的 gRNA 处理的 HSPC 异种移植在重新植入 HSPC 方面表现出较高的编辑效率。这项研究确定了 LRF 结合位点是基因组编辑治疗 SCD 的有力靶点。
增加胎儿血红蛋白的综合方法（...
基因组编辑 (GE) 是纠正遗传性单基因疾病（包括 β 地中海贫血）中基因突变影响的最有效和最有用的分子方法之一。CRISPR-Cas9 基因编辑已被提议用于有效纠正 β 地中海贫血突变，获得高水平的成人血红蛋白 (HbA)“从头”生成。除了纠正导致 β 地中海贫血的原发基因突变之外，一些报告表明，基因编辑可用于增加胎儿血红蛋白 (HbF)，为接受治疗的 β 地中海贫血患者带来重要的临床益处。这一重要目标可以通过 CRISPR-Cas9 破坏编码 γ 珠蛋白基因表达的转录抑制因子（如 BCL11A、SOX6、KLF-1）的基因或它们在 HBG 启动子中的结合位点来实现，模拟非缺失和缺失 HPFH 突变。这两种方法（β-珠蛋白基因校正和编码 γ-珠蛋白基因转录抑制因子的基因的基因组编辑）至少在理论上可以结合起来。然而，由于多重 CRISPR-Cas9 基因编辑与有关可能的基因毒性的记录证据有关，因此本综述重点关注将药理学介导的 HbF 诱导方案与使用 CRISPR-Cas9 基因编辑“从头”生产 HbA 相结合的可能性。
与血红蛋白病相关的 C2H2 锌指转录因子
在人类中，β-珠蛋白的特异性畸变会导致镰状细胞病和β-地中海贫血，而这些疾病的症状可以通过增加胎儿珠蛋白 (HbF) 的表达来改善。最近进行的两次 CRISPR-Cas9 筛选以 ~1500 种带注释的序列特异性 DNA 结合蛋白为中心，在表达成人血红蛋白的人类红系细胞中进行，发现了四组 HbF 基因表达的候选调节因子。它们是 (1) 已知可用于控制 HbF 的核小体重塑和去乙酰化酶 (NuRD) 复合蛋白的成员；(2) 七种 C2H2 锌指 (ZF) 蛋白，其中一些 (ZBTB7A 和 BCL11A) 已知可直接沉默成人人类红系细胞中的胎儿 γ-珠蛋白基因；(3) 一些其他不同结构类别的转录因子，它们可能间接影响 HbF 基因表达； （4）DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 维持 DNA 甲基化标记，这些标记将 MBD2 相关的 NuRD 复合物吸引到 DNA 上，以及相关的组蛋白 H3 赖氨酸 9 甲基化。本文我们简要讨论了这些调节剂（特别是 C2H2 ZF）在诱导 HbF 表达以治疗 β 血红蛋白疾病方面的作用，以及开发安全有效的小分子疗法以调节这种高度保守的血红蛋白转换的最新进展。
镰状细胞病：从遗传学到治疗方法
镰状细胞病 (SCD) 是一种单基因血液病，由 β 珠蛋白编码基因的点突变引起。异常血红蛋白 [镰状血红蛋白 (HbS)] 在低氧条件下聚合并导致红细胞镰状化。临床表现从非常严重（伴有急性疼痛、慢性疼痛和早期死亡）到正常（并发症少且寿命正常）不等。SCD 的变异性可能（部分）归因于各种遗传调节剂。首先，我们回顾影响珠蛋白表达或以其他方式调节 SCD 严重程度的主要遗传因素、多态性和修饰基因。将 SCD 视为一种复杂的多因素疾病对于开发适当的药理学和遗传治疗方法非常重要。其次，我们回顾
β-地中海贫血：HBB 的回顾和研究建议
血红蛋白亚基β (HBB) 是一种编码β-珠蛋白指令的基因。β-珠蛋白在血红蛋白的生成中起着重要作用，血红蛋白使红细胞能够携带氧气进入血液。HBB 基因突变会导致多种遗传性血液疾病，特别是β-地中海贫血。β-地中海贫血根据严重程度可导致严重贫血和疲劳。已有研究尝试通过人类患者的慢病毒载体和小鼠模型上的 CRISPR/Cas9 编辑来治疗β-地中海贫血。然而，尚未在临床试验中使用 CRISPR/Cas9 编辑来纠正 HBB 基因。这篇简短的文献综述和研究提案旨在解决有关 HBB 基因的 CRISPR/Cas9 编辑和人类患者体内 β-地中海贫血的基因疗法治疗方面的知识空白。
伽马珠蛋白基因启动子的碱基编辑可产生胎儿血红蛋白的持久表达，用于治疗镰状细胞病
Adrian P. Rybak、Elsie Zahr Akrawi、Conrad Rinaldi、Scott J. Haskett、Ling Lin、Jeffrey Marshall、Alexander Liquori、Luis Barrera、Jenny Olins、S. Haihua Chu、Jeremy Decker、Minerva Sanchez、Yeh-Chuin Poh、Matt Humes、Michael S. Packer、Nicole M. Gaudelli、Sarah Smith、Adam Hartigan 和 Giuseppe Ciaramella。
Thalassemia的治疗选择和管理方法
患有丘脑的人，身体会产生一种异常形式的血红蛋白，这是一种遗传性血液状况，在家庭中流行。贫血是由这种疾病引起的，这会导致大量的红细胞被破坏。铁超负荷，心律不齐，肝炎，骨质疏松症和内分泌疾病是Thalassexrond患者面临的主要问题。但是，贫血也可能出现常规症状。Thalassexypate患者的治疗选择是基于他们的病情严重。地中海贫血的标准治疗形式是输血。地中海贫血综合征的名称基于产生的缺陷血红蛋白或受影响的球蛋白链。因此，β-珠蛋白基因的突变导致β-丘脑贫血，而α-珠蛋白基因中的突变会导致α-丘脑贫血。本评论涵盖了丘脑的各种形式，及其诊断，患病率，并发症和管理。
安全高效的体内造血干细胞...
我们在恒河猴中测试了一种新的体内造血干细胞 (HSC) 转导/选择方法，使用 HSC 嗜性、整合性、辅助依赖性腺病毒载体 (HDAd5/35++)，该载体旨在在红细胞 (RBC) 中表达人类 g -珠蛋白以治疗血红蛋白病。我们发现，HDAd5/35++ 载体在静脉注射到粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)/AMD3100 动员的动物体内后优先转导 HSC，并且转导的细胞返回骨髓和脾脏。该方法耐受性良好，并且通常与静脉腺病毒载体注射相关的促炎性细胞因子的激活通过用地塞米松联合白细胞介素 (IL)-1 和 IL-6 受体阻滞剂进行预处理而成功减弱。使用我们基于 MGMT P140K 的体内选择方法，g-珠蛋白 +
镰状细胞病：基因治疗
要了解基因疗法，您需要了解红细胞和镰状细胞病。 • 红细胞将氧气从肺部输送到身体的所有组织。它通过一种称为血红蛋白的蛋白质来实现这一点。一种称为β珠蛋白基因的基因控制着血红蛋白过程。 • 镰状细胞病患者的β珠蛋白基因存在缺陷（破损）。缺陷基因导致红细胞呈新月形。它们粘在一起并阻塞小血管中的血流。这会导致疼痛和其他并发症。 • 基因疗法添加或用正常工作的基因替换有缺陷的基因。镰状细胞病有两种类型的基因疗法： − 基因添加使用载体或载体将基因的新拷贝放入细胞中。 − 基因编辑由科学家完成。他们在有缺陷的 DNA 处切割并替换
儿童红细胞疾病的新进展
红细胞 (RBC) 疾病是最常见的人类疾病之一，包含一组异质性疾病，包括血红蛋白病和红细胞的酶或结构缺陷。大多数 RBC 疾病是遗传性的，通常出现在儿童早期，因此儿科医生在及时识别和区分这些疾病方面发挥着关键作用。在这方面，我们的研究课题提供了有趣的贡献，特别关注 RBC 疾病的诊断方法和管理策略。血红蛋白病是最常见的单基因疾病 ( 1 , 2 )。它们可分为两大类：结构性血红蛋白病，特征是血红蛋白功能异常，以及地中海贫血，由珠蛋白链合成不足引起。这些遗传疾病通常以常染色体隐性方式遗传，值得注意的是，世界人口中几乎有 7% 携带至少一种致病珠蛋白基因的等位基因 (3)。这些疾病的突变情况很广泛，到目前为止，已描述了 1,000 多种珠蛋白基因致病变异 (1)。由于全球化和移民流动，血红蛋白病的流行病学正在随着新的变异组合而演变，从而使这些疾病的表现形式更加复杂，从无症状到依赖输血的疾病 (4,5)。鉴于这个复杂的框架，Marchesani 等人报告了一种有趣的血细胞计数形态参数描述，作为简单的预测指标，以识别最有可能患有潜在遗传疾病的儿童，从而为确认基因测试的作用提供了重要的效率。具体来说，与基因筛查结果为阴性的患者相比，携带珠蛋白基因突变等位基因的贫血患者的红细胞和网织红细胞数量和平均体积存在显著差异。这些血细胞计数参数能够预测致病变异的存在，即使在高效液相色谱法对血红蛋白变异的研究结果为阴性的情况下，也能够预测致病变异的存在，从而揭示了使用这种广泛使用的标记进行初步筛查的可能性。有趣的是，Turudic 等人的研究小组报告了两个综合指标，旨在区分非输血依赖性 β 地中海贫血和