维持健康的上皮性内皮并置需要在肾小球细胞壁ches中进行串扰。我们试图了解内皮细胞和内膜细胞从健康状况到DKD损伤的空间锚定调节和过渡。从74个人类肾样品中,借用了一种综合的多摩学方法,以鉴定肾小球毛细血管内皮(EC-GC)和肾小球细胞中的细胞壁ni,细胞损伤轨迹,细胞损伤轨迹和调节转录因子(TF)网络。数据是从单核RNA和ATAC测序以及三种正交空间转录组技术中取出的,以与组织病理学和临床试验数据相关。我们鉴定出富含增殖性内皮细胞亚型(PREC)的糖尿病性肾小球的细胞生态位(PREC)和改变的血管平滑肌细胞(VSMC)。该利基内的细胞通信维持了促血管生成信号传导,抗血管生成因子的丧失。我们确定了MEF2C,MEF2A和TRPS1的TF网络,该网络调节了SEMA6A和PLXNA2,这是一种受体配对的相对血管生成。在TF网络的计算机敲除中,从健康的EC-GC向退化(损伤)内皮表型加速了过渡,并伴随着EC-GC和PR PREC表达模式的破坏。富含pROC的肾小球具有新生血管的组织学证据。在糖尿病性肾小球中,MEF2C活性增加,结节性肾小球硬化。MEF2C,MEF2A和TRPS1 TF网络仔细平衡DKD中EC-GC的命运。SGLT2I治疗可能会恢复MEF2C活性的平衡。MEF2C的基因调节网络(GRN)在DKD患者的EC-GC中失调,但葡萄糖转运蛋白-2抑制剂(SGLT2I)治疗逆转了DKD的MEF2C GRN效应。当TF网络在DKD中“打开”或表达过表达时,EC-GC可能会发展到先进状态,而TF抑制会导致细胞死亡。
摘要 糖尿病肾病是三分之一糖尿病患者的并发症。糖尿病中异常的葡萄糖代谢会导致肾小球组织的结构和功能损伤以及全身炎症免疫反应。复杂的细胞信号传导是代谢和功能紊乱的核心。不幸的是,炎症在糖尿病肾病期间肾小球内皮细胞功能障碍中的作用机制尚未完全了解。系统生物学中的数学模型允许整合实验证据和细胞信号网络来了解疾病进展所涉及的机制。本研究开发了一个基于逻辑的普通微分方程模型,使用葡萄糖和脂多糖刺激的蛋白质信号网络来研究糖尿病肾病进展过程中巨噬细胞和肾小球内皮细胞之间的炎症串扰。这种建模方法减少了研究信号网络所需的生物参数。该模型已根据体外实验中可用的生化数据进行拟合和验证。该模型确定了糖尿病肾病期间巨噬细胞和肾小球内皮细胞中信号失调的机制。此外,还研究了通过选择性敲低和下调信号相互作用对肾小球内皮细胞形态的影响。模拟结果表明,VEGF受体1、PLC-γ、黏附连接蛋白和钙的部分敲低可部分恢复肾小球内皮细胞之间的细胞间隙宽度。这些发现有助于理解影响糖尿病肾病早期肾小球内皮细胞的信号和分子扰动。
摘要 本研究论文探讨了人工智能 (AI) 在提高全球内部审计职能效率和效力方面的变革性作用。随着企业越来越多地采用人工智能驱动的技术,内部审计在数据分析、风险检测、合规性监控和决策过程方面取得了重大进步。本文分析了机器学习、自然语言处理和预测分析等人工智能工具如何有助于实现重复审计任务的自动化、异常检测以及审计准确性和及时性的提高。此外,它还解决了与人工智能采用相关的挑战,包括数据隐私问题、审计师之间的技能差距以及将人工智能整合到现有审计框架中。该研究还对人工智能审计实践与传统审计实践进行了比较分析,强调了人工智能在提高审计质量、降低运营成本以及深入了解财务和非财务风险方面的潜力。通过研究案例研究和行业实践,本文强调了人工智能在塑造全球内部审计未来方面的关键作用。研究结果表明,人工智能融入内部审计不仅是一种趋势,而且是实现最佳审计结果的必要演进。
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威胁水平下降,准备水平提高了……对于某些人:同比的趋势表明,与技术相关的威胁的趋势中等减少,组织之间有两个领域的风险增加了,只有两个领域(数据隐私和合规性)(数据隐私和合规性) - 持续合规性 - 显示了感知到的威胁水平的同比增长。鉴于过去一年中与技术相关的威胁的广泛关注,许多公司可能已经成熟了风险管理计划。这包括增强网络安全措施,从而导致人们对威胁水平下降和增加组织准备的看法。此外,更多的组织正在采用高级技术来支持威胁检测响应(见图16)。
在提供审核时,标准要求必须根据显着性(标准14.3)优先考虑各个发现,并且必须根据参与目标(标准14.5)包括参与性结论。不需要评级/排名,但建议进行评级/排名。在结论中,任务的结果必须与(参与)目标有关,反映审计师的专业判断,并证明对组织的影响以及评估过程的有效性。此外,还需要进行评估,以确定是否根据情况和既定方法将风险报告为发现。
要求、实施注意事项和符合性证据示例旨在帮助内部审计师遵守标准。虽然符合要求是预期,但内部审计师有时可能无法遵守要求但仍能实现标准的目的。可能需要调整的情况通常与资源限制或部门、行业和/或司法管辖区的特定方面有关。在这些特殊情况下,应实施替代行动以达到相关标准的意图。首席审计执行官负责记录并向相关方传达偏离的理由和所采取的替代行动。相关要求和信息出现在标准 4.1 符合全球内部审计标准和领域 III:管理内部审计职能及其原则和标准中。虽然需要调整的情况多种多样,无法一一列举,但以下部分承认了两个经常引起质疑的领域:小型内部审计职能和公共部门的职能。
在成年期学习第二语言(L2)引起的神经塑性变化开放新观点,以理解大脑功能。当前的研究表明,阿拉伯语母语者的语言网络的结构变化,他们以每个3个月的两个阶段深入学习德语。我们发现左 - 半球词汇 - 语义系统和右额叶 - 时间通路发生了明显的变化,并伴随着L2学习过程中call体的连通性降低,这主要发生在L2习得的第二阶段。降低的半球间连通性表明,在L2学习阶段,call体的抑制作用与母语处理相关。我们的发现表明了L2学习期间人脑中人脑中的结构可塑性。
引言肾小球疾病,包括糖尿病性肾病(DN),是终末期肾衰竭的最常见原因(1)。大约有5分之一的糖尿病患者在其一生中需要DN治疗(2)。2018年,美国有70万人因终末期肾病(ESRD)治疗,糖尿病占所有新ESRD病例的47%(3)。肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统(RAAS)具有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的阻断降低了蛋白尿和ESRD的风险(4)。然而,由于醛固酮逃脱,使用ACEI或ARB可能不会减少醛固酮介导的矿物皮质激素受体(MR)刺激(5,6)。在DN中,在ACEI或ARB治疗中添加MR拮抗剂进一步降低了蛋白尿,这表明MR激活直接导致蛋白尿(7-12)。最近,大型III阶段Fidelio-DKD试验报告说,在患有慢性肾脏疾病(CKD)和2型糖尿病的患者中,MR拮抗作用降低了CKD进展,蛋白尿和心血管疾病的风险(13)。然而,包括高钾血症在内的副作用限制了MR拮抗剂的临床使用(10、12、14-16)。因此,需要更好地定义由MR拮抗剂介导的肾小球保护机制,以鉴定新型的特异性治疗靶标。