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World File Search System生长迟缓
RPS19 编辑的 Diamond-Blackfan 贫血模型...
简介戴蒙德-布莱克凡贫血 (DBA) 是一种罕见的先天性骨髓衰竭疾病，通常在婴儿期表现为大细胞性贫血和红细胞减少症 (1, 2)。DBA 与腭裂、肾脏和心脏缺陷、生长迟缓等身体异常以及某些癌症风险增加有关 (3, 4)。虽然发育不全性贫血是儿童的主要特征，但老年患者也可能出现骨髓细胞减少、全血细胞减少和免疫缺陷，这表明造血干细胞 (HSC) 受损 (5, 6)。经典的 DBA 是由 20 个小亚基或大亚基核糖体蛋白 (RP) 基因中的 1 个发生种系杂合功能丧失突变引起的，导致核糖体的生物合成和/或功能缺陷。较不常见的是，GATA1 (7)、EPO (8)、ADA2 (9) 和 TSR2 (10) 的突变会导致 DBA 样增生性贫血。最常见的 DBA 基因是 RPS19，大约 25% 的患者检测到突变。接下来最常见的突变基因是 RPL5 (~7%)、RPS26 (~7%) 和 RPL11 (~5%) (1)。目前对 DBA 的治疗方法包括铁螯合慢性红细胞输注；糖皮质激素（可促进红系祖细胞扩增）和异基因造血干细胞移植 (HSCT)，所有这些疗法都与严重毒性有关。DBA 相关红系衰竭的机制尚不完全清楚。对患者造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的分析显示，红系祖细胞扩增存在缺陷，并伴有红系祖细胞病理性凋亡 (1, 11–14)。可能的解释包括整体翻译受损 (15, 16)；BAG1 (17)、CSDE1 (17) 和 GATA1 (18, 19) 等红细胞生成所必需的转录本的选择性翻译受损；由于
用于恶性疟原虫基因功能研究的无泄漏诱导型 CRISPRi/a 系统
摘要 通过将催化失活的 Cas9 (dCas9) 与组蛋白脱乙酰酶 (Sir2a) 或乙酰转移酶 (GCN5) 的活性域融合，该 CRISPR 干扰/激活 (CRISPRi/a) 系统允许在转录水平上进行基因调控，而不会导致寄生虫基因组发生永久性变化。然而，dCas9 的组成性表达对研究必需基因构成了挑战，这可能会导致寄生虫的适应性变化，掩盖真正的表型。在这里，我们开发了一种无泄漏诱导型 CRISPRi/a 系统，通过整合 DiCre/loxP 调节子，允许在雷帕霉素瞬时诱导下表达 dCas9-GCN5/-Sir2a，这允许通过引入针对其转录起始区的向导 RNA 来方便地转录调控感兴趣的基因。利用在无性红细胞发育过程中处于沉默状态或从低水平到高水平表达的八种基因，我们评估了该系统在无性寄生虫中的稳健性和多功能性。对于大多数分析的基因，这种可诱导的 CRISPRi/a 系统导致目标基因在 mRNA 水平上上调或下调 1.5 到 3 倍。PfK13 和 PfMYST 表达的改变导致对青蒿素的敏感性改变。对于自噬相关蛋白 18（与青蒿素抗性相关的必需基因），通过可诱导的 CRISPRi/a 获得了 0.2 倍的上调或下调，导致生长迟缓。对于配子发生的主要调节器 PfAP2-G，通过 CRISPRa 获得了 0.10 倍的 PfAP2-G 转录本增加，导致。诱导寄生虫的配子体血症高出 4 倍。此外，可诱导的 CRISPRi/a 还可以调节配子体中的基因表达。这种可诱导的表观遗传调控系统为研究恶性疟原虫的基因功能提供了一种快速方法。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a是在摩雅马氏病中内皮菌落形成细胞中细胞周期停滞和衰老的关键调节剂
目的：据报道，内皮菌落形成细胞（ECFC）在Moyamoya病（MMD）的发病机理中起重要作用。我们以前已经观察到具有小管形成功能障碍的MMD ECFC的停滞生长。我们旨在验证MMD ECFC功能缺陷所涉及的关键调节器和相关信号通路。方法：从健康志愿者（正常）和MMD患者的外周血单核细胞中培养ECFC。低密度脂蛋白摄取，流式细胞术，高含量筛选，与衰老相关的β-半乳糖苷酶，免疫荧光，细胞周期，小管形成，微阵列，实时定量聚合酶链链链，实时定量聚合酶链反应，小型干扰RNA转移和蛋白质布局及其蛋白质分析。结果：MMD患者中可以培养的细胞可以长期以来培养的细胞明显低于正常患者。与正常的ECFC相比，MMD ECFC与G1细胞周期停滞和细胞衰老的细胞增殖降低降低。途径富集分析表明，细胞周期途径是主要的富集途径，这与ECFC功能分析的结果一致。与细胞周期相关的基因，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a（CDKN2A）在MMD ECFC中的表达最高。MMD ECFC中CDKN2A的敲低通过减少G1细胞周期停滞并通过调节CDK4和磷酸化视网膜细胞母细胞瘤蛋白来抑制衰老，从而增强了增殖。MMD ECFC中CDKN2A的敲低通过减少G1细胞周期停滞并通过调节CDK4和磷酸化视网膜细胞母细胞瘤蛋白来抑制衰老，从而增强了增殖。结论：我们的研究表明，CDKN2A通过诱导细胞周期停滞和衰老而在MMD ECFC的生长迟缓中起重要作用。
水生生物疾病 67:191
摘要：传染性皮下和造血组织坏死病毒（IHHNV）在泰国养殖的斑节对虾和南美白对虾中广泛存在。它会导致南美白对虾出现身体异常和生长迟缓的矮小畸形综合征，但不会导致斑节对虾出现明显的疾病。在这两个物种中，该病毒可能会在外胚层和中胚层组织中产生 Cowdry A 型内含物，但这些在南美白对虾中很常见，而在斑节对虾中很少见。使用 IHHNV 特异性 PCR 引物可以更容易地在这两个物种中检测到该病毒。通过使用特异性 IHHNV 探针进行原位杂交（ISH），与心肌细胞相关的固定吞噬细胞在这两个虾种中往往表现出强烈的阳性反应。仅凡纳滨对虾的卵巢和神经组织（神经节中的神经元和神经索中的神经胶质细胞）对 IHHNV 呈 ISH 阳性。通过透射电子显微镜检查，在 IHHNV 感染的凡纳滨对虾的鳃中发现了坏死细胞，而在 IHHNV 感染的斑节对虾的淋巴器官中发现了病毒体的准晶状阵列和凋亡细胞而不是坏死细胞。因此，斑节对虾的细胞凋亡可能是 IHHNV 临床疾病缺失的原因之一。这些结果揭示了这两种虾对 IHHNV 感染的不同反应。斑节对虾 IHHNV 感染的一个奇怪特点是，通过 ISH 和实时 PCR 检测到的不同样本组织之间的比较病毒载量不一致。这种明显的组织偏好的不一致以及两种虾类之间不同细胞反应的原因仍然无法解释。
高品质严重联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠生物资源
免疫缺陷动物是外源组织植入的宝贵模型，广泛应用于人源化动物模型的建立、再生医学和肿瘤学等诸多领域。与小鼠相比，实验室大鼠体型较大，更容易接受各种组织器官的移植。考虑到缺乏优质的免疫缺陷大鼠资源，我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑系统，单独或联合敲除 F344/Jcl 大鼠的白细胞介素 2 受体γ 链基因 ( Il2rg )，以创建研究人员可以自由使用的优质生物资源：重症联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠。选取Il2rg（5-bp del）和Rag2（[1-bp del+2-bp ins]/[7-bp del+2-bp ins]）同时发生移码突变的创始大鼠1只，进行交配，建立免疫缺陷大鼠系。Il2rg单敲除（sKO）和Il2rg/Rag2双敲除（dKO）大鼠均存在严重的胸腺发育不全，初步证实了免疫缺陷表型。外周血血细胞计数评估显示，sKO和dKO大鼠白细胞计数明显降低，红细胞计数不受影响。白细胞计数的减少主要是由于淋巴细胞的减少所致。此外，通过流式细胞术分析淋巴细胞群表明，在两只基因敲除大鼠中，B 细胞 (CD3 - CD45 + ) 和自然杀伤细胞 (CD3 - CD161 + ) 的数量均显著减少。相反，T 细胞显著减少，但在 sKO 和 dKO 大鼠之间结果略有不同。值得注意的是，我们的免疫缺陷大鼠没有表现出生长迟缓或配子发生缺陷。这种高质量的 SCID 大鼠资源现在由日本国家生物资源项目管理。我们的 SCID 大鼠模型已用于各个研究领域，证明了其作为生物资源的重要性。
pozelimab（Veopoz）MNG-065 - 医疗政策
背景/概述 Veopoz 是一种补体抑制剂，用于治疗患有 CD55 缺陷型蛋白丢失性肠病 (PLE)（也称为 CHAPLE 病）的成人和 1 岁及以上的儿童患者。作为 FDA 批准的首个 CHAPLE 病疗法，Veopoz 是一种针对补体因子 C5（一种参与补体系统激活的蛋白质）的单克隆抗体。由于接受补体抑制剂治疗的患者中曾发生过危及生命和致命的脑膜炎球菌感染，因此患者必须在首次服用 Veopoz 前至少 2 周根据最新的免疫实践咨询委员会 (ACIP) 建议接种或更新脑膜炎球菌感染疫苗。如果不能在治疗开始前至少两周接种疫苗，包装说明书建议患者应接受预防性抗生素治疗。Veopoz 需要根据体重进行静脉负荷剂量，然后在第 8 天根据体重进行皮下剂量，然后每周进行皮下维持剂量。如果至少 3 周剂量后临床反应不足，可每周增加一次维持剂量。最大维持剂量为每周一次皮下 800 毫克。CHAPLE 病（CD55 缺陷型蛋白丢失性肠病 (PLE)）补体过度活化、血管病性血栓形成和蛋白丢失性肠病 (CHAPLE) 病是一种罕见但危及生命的免疫疾病，由 CD55 基因的双等位基因功能丧失突变引起。CD55 通过加速 C3 转化酶（补体级联的关键调节剂）的降解并阻止 C5 裂解为 C5a 和 C5b 来抑制早期补体活化，从而阻止膜攻击复合物（C5b-C9，一种介导细胞裂解的结构）的形成。CD55 突变导致补体系统过度活化，从而损害上消化道的血管和淋巴管并导致循环蛋白质的损失。患者可能会出现腹痛、腹泻、呕吐、吸收不良、水肿、生长迟缓、肠淋巴管扩张、感染，甚至可能危及生命。
胰高血糖素样肽-1 受体激动剂在妊娠期的使用
胰高血糖素样肽-1受体激动剂是用于治疗2型糖尿病和肥胖症的肽类似物。该类药物中的第一种药物艾塞那肽于2005年获批，这些药物，特别是索马鲁肽，近年来因其对血糖控制、减肥和心血管健康的显著效果而越来越受欢迎。由于这些药物成功减肥，许多之前被诊断为月经稀发且无法怀孕的女性在服用这些药物时经历了意外怀孕。然而，目前临床医生在为意外怀孕期间接触这些药物的患者提供咨询时可用的数据很少。在一些研究中，研究人员对怀孕期间接触胰高血糖素样肽-1受体激动剂的小动物进行了研究，发现这些药物对后代有不良影响，包括胎儿生长迟缓、骨骼和内脏异常以及胚胎死亡。虽然没有对人类进行前瞻性研究，但病例报告、队列研究和基于人群的研究并未显示婴儿先天性异常的模式。最近一项大型观察性、基于人群的队列研究检查了 938 例受 2 型糖尿病影响的妊娠，并比较了围孕期接触胰高血糖素样肽-1 受体激动剂和胰岛素的结果。作者得出结论，服用胰高血糖素样肽-1 受体激动剂的患者发生重大先天畸形的风险没有显著增加，尽管没有关于母亲血糖控制或糖尿病胎儿病变的信息。由于糖尿病胚胎病变与母亲高血糖程度直接相关，而不是糖尿病本身的诊断，因此如果没有这些信息就无法得出这一结论。此外，关于胎儿生长受限、胚胎或胎儿死亡或其他潜在并发症的证据很少。目前，应告知患者，没有足够的证据预测妊娠期间使用胰高血糖素样肽-1 受体激动剂会产生任何不良反应或不会产生不良反应。我们建议所有患者在服用胰高血糖素样肽-1 受体激动剂时采取避孕措施，以防止意外怀孕。
药物名称：地诺单抗
• XGEVA® 和 WYOST® 被视为临床等效药物 • XGEVA® 和 WYOST® 不能与 PROLIA® 或 JUBBONTI® 互换，因为它们的配方在浓度、剂量和适应症上有所不同 • 使用地舒单抗可能会发生低钙血症；在开始治疗前应纠正现有的低钙血症 2 • 在使用地舒单抗治疗期间，建议的最低钙和维生素 D 摄入量为每天 500 毫克钙和 400 单位维生素 D（高钙血症患者除外）9,10 • 如果患者接受过侵入性牙科手术、口腔卫生不良或患有其他牙周疾病，他们可能有患颌骨坏死 (ONJ) 的风险；建议在开始使用地舒单抗治疗前进行牙科检查和必要的预防性牙科治疗 2 特殊人群：不建议孕妇或儿科患者使用地舒单抗，骨骼成熟的青少年除外。地诺单抗可能会损害生长板开放的儿童的骨骼生长，并可能抑制牙齿的萌出。11 致癌性：汇总安全性分析显示，1% 的患者报告出现继发性恶性肿瘤。2 致突变性：未发现信息。地诺单抗由氨基酸组成，因此不太可能与 DNA 或其他染色体物质发生反应。2 生育力：动物研究表明，地诺单抗对雌性生育力或雄性生殖器官没有影响。2 妊娠：动物研究表明，地诺单抗暴露导致胎儿流产、死产和产后死亡率增加，以及骨骼异常、骨吸收受损、骨强度降低、骨折、造血功能降低、牙齿排列不齐、牙齿发育不良、外周淋巴结缺失和婴儿生长迟缓。建议育龄女性在接受地舒单抗治疗期间以及最后一次服药后至少 5 个月内采取避孕措施。9,10 不建议母乳喂养，因为地舒单抗可能会分泌到乳汁中。动物研究表明，怀孕期间母体接触地舒单抗会导致乳腺成熟度改变，从而导致产后泌乳受损。2
应用程序编号 标题 预算要求 资金？分数（中位数）...
● 精氨酸酶缺乏症 (AD) 是一种远端尿素循环障碍，是一种罕见且致命的酶缺乏症，需要通过肝脏中的酶替代进行治疗。这最好通过基因疗法进行，本提案的目标是在 2 年半内将基因疗法推进到 IND 前开发阶段。 ● AD 是一种比其他尿素循环障碍更晚出现的疾病，但仍始于婴儿晚期。这种疾病表现为小头畸形、痉挛、癫痫发作、行走能力丧失、生长迟缓、周期性高氨血症发作和发育不良。这种疾病是毁灭性的，目前可用的饮食疗法效果不佳。 ● 该项目旨在使用病毒平台治疗精氨酸酶缺乏症，这是一种罕见但致命的疾病。目标明确，因此很有可能影响受影响的患者。 ● 鉴于目前治疗精氨酸酶缺乏症的标准护理面向针对疾病症状的风险规避方法，拟议产品很可能对未满足的医疗需求产生影响。 ● 是的。拟议产品旨在持续降低和维持治疗相关（正常）目标血浆精氨酸水平，以防止疾病进展。● 这种致命的尿素循环疾病没有治疗方法，是一种未满足的医疗需求，尤其是对于儿科患者及其父母和医疗保健专业人员而言。● 明确未满足的临床需求。没有治疗的毁灭性疾病。● 由于突变的多样性和疾病的复杂性，基因疗法是唯一的治疗选择。如果成功，该应用将改变精氨酸酶缺乏症患者的游戏规则。● 考虑到拟议的给药途径、递送的治疗基因和治疗的目标组织，该技术有可能在一定程度上改善患者护理。● 如果这项研究成功，那么这将改变 AD 患者的治疗模式，使他们从单纯的饮食方法（几乎没有好处）转向潜在的治愈方法。● 拟议的恢复精氨酸酶水平可能对该患者群体具有治愈作用。 ● 从开发首选载体、生成与 FDA 会面所需的数据以及 IND 前会议的前瞻性思维等方面来看，这些进展都非常出色。因此，对于目前没有有效选择的患者来说，这将是一个有影响力且非常实用的提议。● 提供的数据支持该计划在临床开发中的下一步。体外和体内数据均显示出潜在的治疗效果，并且药物产品概况通常很安全，适合转化为临床。● 一个缺点是预算的很大一部分集中在人员成本上，这可能会限制 IND 申请所需数据的生成。否：
本作品已获得 Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License 许可。摘要 猪瘟是由一种
本作品根据知识共享署名-非商业性使用 4.0 国际许可证进行授权。摘要猪瘟是由黄病毒科猪瘟病毒属的包膜 RNA 病毒引起的，而非洲猪瘟 (ASF) 是由非洲猪瘟病毒科非洲猪瘟病毒属的双链 DNA 病毒引起的。这两种疾病都是毁灭性的，并因死亡、生长迟缓和繁殖性能低下而给养猪业造成巨大损失。非洲猪瘟和猪瘟的临床症状非常相似；因此，必须进行实验室检测来区分这两种疾病。已经开发出用于诊断 CSF 的病毒分离、荧光抗体测试 (FAT)、抗原捕获抗体酶联免疫吸附试验 (ELISA)、逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR)、病毒中和试验 (VNT) 和抗体 ELISA。为了检测 ASF，已经开发了 ELISA、化学发光免疫分析 (CLIA)、PCR、荧光素酶免疫沉淀分析 (MB-LIPS)、环介导等温扩增 (LAMP) 和重组酶聚合酶扩增 (RPA)。为了发展养猪业，需要快速诊断和有效的预防措施来帮助管理和消灭这两种疾病。猪已经通过疫苗接种得到了针对这些疾病的保护。必须通过严格的检疫措施防止 CSF 和 ASF 病毒的进入。早期发现和了解疾病的流行病学对于防止疾病传播和制定有效的管理策略都至关重要。本综述提供了对这两种疾病的病原体、流行病学、传播方式、临床症状、发病机制、诊断和控制策略的见解。关键词：控制、生长、死亡率、猪、病毒正确引用：Rai，S。（2024 年）。关于养猪业中古典猪瘟和非洲猪瘟的流行病学、诊断和控制的最新见解。农业与自然资源杂志，7(1)，127-144。DOI：https://doi.org/10.3126/janr.v7i1.73220 引言 在许多国家，养猪是家庭收入的主要来源。猪瘟对养猪业影响很大。该病是由黄病毒科疫病毒属的一种有包膜 RNA 病毒引起的。猪瘟是一种严重且造成经济损失的猪病，可以通过地方性和流行性方式感染家猪和野猪种群（Edwards 等人，2000 年）。由于肉类出口贸易限制以及该疾病造成的大面积动物死亡，猪瘟病毒（CSPV）在猪群中的存在会对肉类生产业产生严重的负面经济影响。非洲猪瘟病毒 (ASFV) 是非洲猪瘟病毒科中非洲猪瘟病毒属的成员（Gaudreault 等人，2020 年）。