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MRC 分层医学研究开发、设计和分析框架
作者：David Crosby 1、Patrick Bossuyt 2、Peter Brocklehurst 3、Chris Chamberlain 4、Caroline Dive 5、Chris Holmes 6、John Isaacs 7、Richard Kennedy 8、Fiona Matthews 7,9、Mahesh Parmar 3,10、Jonathan Pearce 1、David Westhead 11、John Whittaker 12,13、Stephen Holgate 14。1 医学研究委员会总部；2 阿姆斯特丹学术医学中心；3 伦敦大学学院；4 UCB；5 曼彻斯特大学；6 牛津大学；7 纽卡斯尔大学；8 贝尔法斯特女王大学；9 MRC 生物统计学部；10 MRC 临床试验部；11 利兹大学；12 葛兰素史克； 13 伦敦卫生与热带医学院，14 南安普顿大学 本框架由作者根据 2015 年 7 月 9 日至 10 日在英国阿斯科特 Sunninghill 举行的医学研究委员会 (MRC) 分层医学方法论 (M4SM) 研讨会上的演讲和讨论制定，该研讨会由 MRC 资助。本框架的作者是 M4SM 指导小组，由 Stephen Holgate 教授担任主席。所有研讨会与会者都接受了本框架制定方面的咨询，并在附件 2 中列出。其他专家在起草过程中提供了有益的意见，如附件 3 所列。
上海复旦微电子集团股份有限公司
研究开发、生产、销售通讯产品、移动通信终端产品、高新技 术产品，并提供相关服务，从事集成电路技术领域内的技术开 发、技术咨询、技术服务、技术转让，微电子产品及金属材料 的销售，卫星地面接收设施安装。 【依法须经批准的项目，经 相关部门批准后方可开展经营活动】
概念清理——重新发布动物模型和相关生物材料的研究开发（R21）
ORIP 2021-2025 战略计划的一个主要主题是促进开发并确保提供最高质量和最有用的动物模型和相关资源，以促进人类疾病研究。作为 ORIP 的 NIH 重点的一部分，ORIP 寻求改进和传播多个 NIH 研究所和中心 (IC) 感兴趣的最佳动物模型。因此，ORIP 制定了动物模型 R21 计划，以鼓励创新研究开发、表征和改进动物模型、生物材料和新技术，以更好地了解人类健康和疾病，并寻求旨在改善干扰动物用于生物医学研究的疾病诊断和控制的项目。拟议的 R21 项目必须广泛应用于多个 NIH IC，并探索多个身体系统或评估影响多个身体系统的疾病。 R21 计划由美国国家研究资源中心于 2007 年设立，自 2012 年以来在 ORIP 的管理下不断发展。为了符合 ORIP 的使命，即授予资助以支持研究资源（例如人类疾病动物模型），该 R21 计划满足了对更可预测和更易于生物医学研究的动物模型的需求，并满足了开发动物模型的技术进步需求。自 2013 年以来，ORIP 已为动物模型 R21 计划发布了 4 项资助机会公告 (FOA)，分别是 PA-13-145（2013-2016 年）、PA-16-141（2016-2019 年）、PAR-19-369（2019-2021 年）和 PAR-21-167（2021-2024 年）。对于 PA-13-145 ，154 份申请中有 29 份获得资助，对于 PA-16-141 ，187 份申请中有 35 份获得资助，奖励率同样为 19%。在 PAR-19-369 的两年期间，76 份申请中有 19 份获得资助（奖励率为 25%）。根据 PAR-21-167 ，将继续接受申请并颁发奖励。R21 资助机制旨在鼓励探索性/开发性研究，为项目开发的早期和概念阶段提供长达 2 年的支持，总直接成本不超过 275,000 美元。平均而言，ORIP 支持的 R21 奖励的总成本约为 410,000 美元。ORIP 的动物模型 R21 计划取得了重大进展和影响。 PA-13-145 和 PA-16-141 项下的奖项分别产生了 114 和 87 份出版物，其中约 80% 的奖项至少有一篇出版物。截至 2022 年 3 月，与 PA-13-145 和 PA-16-141 相关的出版物分别被引用了 2,165 次和 796 次。PA-13-145 的出版物和引用数量较高，是因为其发布日期比 PA-16-141 更早。尽管 PAR-19-369 去年才结束，但迄今为止，根据该 FOA 已报告了三份出版物。该动物模型计划中的大多数 R21 申请和奖项都集中在动物模型和技术开发上，主要模型是小鼠，其次是苍蝇和斑马鱼。许多这些高风险、高回报的研究促成了新技术、方法和应用的开发，这些技术、方法和应用将对生物医学研究产生影响。其中一个例子是授予贝勒医学院的一项名为“将复杂的系统内源性表达模式解析为亚细胞高分辨率定位”的奖项，产生了 6 篇出版物。其中一篇出版物是关于通过多路复用基于药物的单步选择和反选择有效生成转基因苍蝇的方法和遗传种群（Cell Rep. 2021；36(11):109700；截至 2022 年 3 月被引用 2 次）。该项目生成的种群已存入布卢明顿果蝇种群中心进行分发。另一项授予冷泉港实验室的奖项，名为“CHD5 在癌症、不孕症和自闭症的表观遗传控制中的剂量”，产生了 8 篇出版物。由此产生的出版物之一是关于 Chromodomain 解旋酶 DNA 结合蛋白 5（Chd5）突变小鼠的开发以及对 Chd5 在介导精子发育过程中染色质重塑的作用的理解（Nature Communications 2015；5：3812；被引用 49 次）。第三个例子是犹他大学获得的一项名为“斑马鱼的基因打靶：建立检测疾病基因的模型”的奖项，该奖项产生了 2 篇出版物，其中一篇出版物关于斑马鱼基因组的精确基因编辑以及隐性和表型沉默条件突变的有效恢复（Dev Cell 2016；36(6):654-67；被引用 107 次）。基于动物模型 R21 计划的最新成功以及对更好的生物医学研究动物模型的需求，ORIP 请求理事会批准概念，以继续支持“动物模型和相关生物材料在研究方面的开发 (R21)”。由此产生的出版物之一是关于 Chromodomain 解旋酶 DNA 结合蛋白 5（Chd5）突变小鼠的开发以及对 Chd5 在介导精子发育过程中染色质重塑的作用的理解（Nature Communications 2015；5：3812；被引用 49 次）。第三个例子是犹他大学获得的一项名为“斑马鱼的基因打靶：建立检测疾病基因的模型”的奖项，该奖项产生了 2 篇出版物，其中一篇出版物关于斑马鱼基因组的精确基因编辑以及隐性和表型沉默条件突变的有效恢复（Dev Cell 2016；36(6):654-67；被引用 107 次）。基于动物模型 R21 计划的最新成功以及对更好的生物医学研究动物模型的需求，ORIP 请求理事会批准概念，以继续支持“动物模型和相关生物材料在研究方面的开发 (R21)”。由此产生的出版物之一是关于 Chromodomain 解旋酶 DNA 结合蛋白 5（Chd5）突变小鼠的开发以及对 Chd5 在介导精子发育过程中染色质重塑的作用的理解（Nature Communications 2015；5：3812；被引用 49 次）。第三个例子是犹他大学获得的一项名为“斑马鱼的基因打靶：建立检测疾病基因的模型”的奖项，该奖项产生了 2 篇出版物，其中一篇出版物关于斑马鱼基因组的精确基因编辑以及隐性和表型沉默条件突变的有效恢复（Dev Cell 2016；36(6):654-67；被引用 107 次）。基于动物模型 R21 计划的最新成功以及对更好的生物医学研究动物模型的需求，ORIP 请求理事会批准概念，以继续支持“动物模型和相关生物材料在研究方面的开发 (R21)”。
根据 HELENA 研究开发了一种遗传风险评分来预测欧洲青少年患高血压的风险
1 生长、运动、营养和发展 (GENUD) 研究组，阿拉贡农业食品研究所 (IA2)，阿拉贡健康研究所 (IIS Aragón)，萨拉戈萨大学，西班牙萨拉戈萨，2 肥胖和营养病理生理生物医学研究中心 (CIBERObn)，卡洛斯三世健康研究所，西班牙马德里，3 西班牙国家癌症研究中心 (CNIO) 遗传和分子流行病学组 (GMEG)，西班牙马德里，4 萨拉戈萨大学阿尔穆尼亚理工学院，西班牙萨拉戈萨，5 INCLIVA 生物医学研究所，儿科部，瓦伦西亚大学综合医院联盟，西班牙瓦伦西亚，6 里尔大学、INSERM、CHU 里尔、INFINITE — 炎症转化研究所，法国里尔，7 炎症的风险因素和分子决定因素，法国里尔，与衰老相关的疾病（RID-AGE），中心医院。里尔大学，里尔巴斯德研究所，里尔大学，法国里尔，8 克里特大学医学院社会医学系、预防医学和营养诊所，希腊伊拉克利翁，9 佩奇大学儿科系，匈牙利佩奇，10 INRAN，国家食品和营养研究所，食品和营养研究中心 - 农业研究和经济委员会，意大利罗马，11 维也纳医科大学儿科系临床营养和预防科，奥地利维也纳，12 莱茵弗里德里希威廉波恩大学营养系 - 人类营养，德国波恩，13 代谢和营养系，食品科学与技术和营养研究所 (ICTAN)，CSIC，西班牙马德里，14 亚利桑那大学生态与进化生物学系，亚利桑那州图森，美国，15 PROFITH ' 通过体育活动促进健身和健康' 研究小组，体育与健康大学研究所 (iMUDS)，格拉纳达大学，格拉纳达，西班牙，16 ImFine 研究小组，健康与人类表现系，物理活动和体育活动科学学院，马德里理工大学，马德里，西班牙，17 儿童营养研究系，大学儿科和青少年医学医院，圣约瑟夫医院，波鸿鲁尔大学，波鸿，德国，18 公共卫生和初级保健系，根特大学，根特，比利时，19 健康科学系，创新与可持续食品链发展研究所，纳瓦拉公立大学，潘普洛纳，西班牙
梳理干草堆：使用1组合并的临床和研究开发的测试策略寻找高度致病的禽流感病毒2 3
梳理干草堆：使用1个组合的临床和研究开发的测试策略寻找高度致病的禽流感病毒2 3 Gordon C. Adams 1,2 1,2，†，，Jamie E. Devlin 3，†，Erik Klontz，Erik Klontz，MD，Phd 3,4，Phd 3,4，Rachel A. Lachel A. Lach a.Laing 1，John A.4 Branda, MD 3,4 , Navid Chowdhury 3 , SunYoung Kwon 1 , Pardis C. Sabeti, MD, DPhil 2 , Elyse 5 Stachler, PhD 2 , Vamsi Thiriveedhi 3 , Erica S. Shenoy, MD, PhD 1,4,5 , Jacob E, Lemieux, MD, 6 PhD 1,2,4, ‡ , Sarah E Turbett，MD 1,3,4，‡7 8†联合第一位作者对论文也同样贡献。9‡共同培训对论文的贡献也同样贡献。10 11分支机构：12 1传染病司，美国马萨诸塞州波士顿13号马萨诸塞州综合医院医学系。14 2美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所。15 3美国马萨诸塞州马萨诸塞州马萨诸塞州综合医院病理学系。16 4美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院。17 5感染控制单元，美国马萨诸塞州波士顿的弥撒一般性杨百翰。18 19关键字：流感，H5，鸟类流感，监视测试20
原创研究开发针对线粒体且具有 pH/热响应能力的 Syner 药物双载体递送系统
目的：多功能药物递送系统 (DDS) 正在成为一种高效治疗恶性肿瘤的新策略。本研究旨在开发一种使用天然蛋白质铁蛋白 (FRT) 和纳米级氧化石墨烯 (NGO) 作为双载体的药物双载体递送系统 (DDDS)。方法：FRT 是一种具有拆卸和重组特性的 pH 敏感空心笼蛋白，NGO 具有较大的表面积和光热效应，可以在近红外辐射 (NIR) 下装载和释放药物。由于这些独特的特性，NGO 装载了抗癌药物白藜芦醇 (RSV) 和结合的线粒体靶向分子 IR780 作为第一个药物递送平台 IR780-NGO-RSV (INR)。接下来，INR 被 FRT 封装以形成 DDDS INR@FRT，用于卵巢癌的协同光热化疗。结果：通过一系列表征，INR@FRT 表现出均匀的纳米球结构和在生理条件下显著的稳定性。证实了热/pH 5.0 可触发 INR@FRT 释放 RSV。被细胞吸收后，INR@FRT 定位到溶酶体，酸性环境触发 INR 释放。INR 靶向线粒体并释放 RSV 直接与细胞器发生反应，进而降低线粒体膜电位并导致细胞凋亡。体内实验表明，INR@FRT 联合 NIR 照射表现出显著的肿瘤抑制作用，治疗 60 天后存活率很高。最后，在体内和体外证明了 INR@FRT 的生物相容性。结论：这些结果凸显了 INR@FRT 作为一种 DDDS 在治疗肿瘤方面的巨大潜力。关键词：白藜芦醇 细胞凋亡 双载体药物递送系统 线粒体靶向性 pH/热诱发肿瘤治疗
