摘要 长期以来,人们一直认为基因-环境相互作用会影响分子进化。然而,大多数突变的环境依赖性仍然未知。利用深度突变扫描,我们对酵母进行了改造,使其具有编码 Hsp90 中 14,160 种氨基酸变体的所有 44,604 个单密码子变化,并在标准条件和五种应激条件下量化了生长效应。据我们所知,这些是点突变体确定的最大综合适应度图。许多变体的生长在不同条件下有所不同,表明环境会对 Hsp90 进化产生很大影响。多种变体在个别条件下提供了生长优势;然而,这些变体在其他环境中往往表现出生长缺陷。在现存真核生物中观察到的 Hsp90 序列多样性优先包含在所有测试条件下都支持稳健生长的变体。Hsp90 的长期选择压力可能不是在个别条件下有利于替换,而是来自波动的环境,导致在各种条件下都具有稳健性。
剂量宣传研究,以评估ADCT-402的耐受性,安全性,药代动力学和抗肿瘤活性
背景:AML是一种侵袭性的造血恶性肿瘤,它来自骨髓(BM)中异常造血干细胞的种群。理解AML的分子基础的进步导致了新的靶向疗法的发展。CA-4948是一种新型的口服IRAK4激酶抑制剂,具有额外的抑制活性对野生型(WT)和突变的FLT3激酶。irak4(白介素-1受体相关激酶4)是白介素1受体(IL-1R)和收费样受体(TLR)先天免疫途径信号传导,经常在AML和骨髓异常综合征(MDS)中过度激活的途径。例如,AML患者的IL-1R激动剂(IL-1)水平增加,促进AML细胞和IL-1R KO的存活率,IL-1R KO抑制AML细胞的体外和体内(Carey等人,2017)。FLT3信号通路的失调是AML的良好驱动因素。组成性激活构成ITD或酪氨酸激酶结构域(KD)的FLT3中的突变经常在AML疾病中获得,并且是较差的预后因素,而复发率很高。flt3激酶抑制剂靶向FLT3-ITD或ITD/KD双突变显示较高的缓解率;但是,在非临床模型和AML患者中都报道了多种抗性机制。CA-4948具有IRAK4和FLT3抑制活性,这可能会给FLT3-WT和FLT3突变剂AML患者带来好处。