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肝细胞癌，对免疫疗法完全反应：肿瘤学家的困境
尽管各种癌症之间存在固有的生物学差异，但在尝试最佳免疫疗法的尝试中可以考虑从其他癌症模型中推断出。例如，在黑色素瘤中，已经证明了两年以上的治疗没有临床价值。另一方面，即使在达到CR的患者中，也可以根据PFS确定治疗少于18个月。因此，研究生物学和临床预后因素至关重要，这些因素可能最能确定与免疫疗法持续时间有关的每种癌症中最佳结果。在HCC中，实现CR与部分反应（PR）或稳定疾病（SD）的患者的HCC免疫疗法持续时间的实时数据特别相关。此外，该研究的生物学因素可能预测从免疫疗法中受益的子集是一个不断发展的研究领域，例如，免疫特征已显示具有预测价值。来自各种信号通路（端粒维持，p53/细胞周期调节，Wnt/β -catenin，Akt/mTOR和MAP激酶）的基因经常在HCC中突变（11）。此外，DNA损伤修复成员（DDR）途径的突变可能会影响免疫疗法的功效。DDR信号通路的改变会导致基因组不稳定性和突变频率增加。突变可以用作免疫疗法功效的潜在生物标志物（11）。
教学：分子生物学
基本所有者程序。分子生物学研究领域。<生物学的女主角教条。分子生物学中最常用的测量单元。c ristalloghich to x -rays和分子建模。x体晶体学。van der waals基于射线的模型。溶剂表面和浅表静电电位。氢桥线的结构几何形状。c核酸的结构射流。核苷和核苷酸。 磷酸化的脑结合和主要结构。 DNA二级结构。 DNA B和DNA A. RNA的二级和三级结构的结构参数。 基因组对DNA的 r恢复。 Meselson和Stahl实验。 冈崎的碎片。 大肠杆菌中的复制：首先，DNA聚合酶III，DNA聚合酶I，DNA Ligasi。 真核染色体DNA的复制：DNA Polimerasi alfa，DNA Polimerasi Delta，ribonucleasi H，Endonucleasi fen1。 人性线粒体DNA的复制。 端粒的作用。 的移动RNA的理解和成熟。 操纵子。 促进mRNA的结构。 RNA均值聚合酶和相对启动子。 cappuccio组。核苷和核苷酸。磷酸化的脑结合和主要结构。DNA二级结构。DNA B和DNA A. RNA的二级和三级结构的结构参数。 基因组对DNA的 r恢复。 Meselson和Stahl实验。 冈崎的碎片。 大肠杆菌中的复制：首先，DNA聚合酶III，DNA聚合酶I，DNA Ligasi。 真核染色体DNA的复制：DNA Polimerasi alfa，DNA Polimerasi Delta，ribonucleasi H，Endonucleasi fen1。 人性线粒体DNA的复制。 端粒的作用。 的移动RNA的理解和成熟。 操纵子。 促进mRNA的结构。 RNA均值聚合酶和相对启动子。 cappuccio组。DNA B和DNA A. RNA的二级和三级结构的结构参数。基因组对DNA的 r恢复。 Meselson和Stahl实验。 冈崎的碎片。 大肠杆菌中的复制：首先，DNA聚合酶III，DNA聚合酶I，DNA Ligasi。 真核染色体DNA的复制：DNA Polimerasi alfa，DNA Polimerasi Delta，ribonucleasi H，Endonucleasi fen1。 人性线粒体DNA的复制。 端粒的作用。 的移动RNA的理解和成熟。 操纵子。 促进mRNA的结构。 RNA均值聚合酶和相对启动子。 cappuccio组。r恢复。Meselson和Stahl实验。冈崎的碎片。大肠杆菌中的复制：首先，DNA聚合酶III，DNA聚合酶I，DNA Ligasi。真核染色体DNA的复制：DNA Polimerasi alfa，DNA Polimerasi Delta，ribonucleasi H，Endonucleasi fen1。人性线粒体DNA的复制。端粒的作用。的移动RNA的理解和成熟。操纵子。促进mRNA的结构。RNA均值聚合酶和相对启动子。cappuccio组。转录和多掺杂终止。内含物和剪接。RNA编辑。 Matui真核mRNA结构。 遗传密码。 RNA中基因组的 r。 pury-极性RNA复制机制（黄病毒，picornavirus，逆转录病毒），阴性极性RNA病毒，双丝细丝RNA病毒。 肝病病毒的特殊性。 的理解蛋白质。 运输RNA的结构和功能。 tRNA氨基acancezion。 <核糖体的分裂结构和功能特征。 将转化为过程和真核生物的开始。 <分配扩展翻译的阶段。 翻译的终止。 发射。 阅读阶段的滑动。 基因组序列的Nterpotation。 原核生物和真核编码基因的典型结构。 鉴定开放阅读方案（ORF），基因表达控制的内含子和元素。 基因表达的 r抑制。 调整了Procarials中转录开始的开始：组成型控制和调节控制。 真核生物中转录开始的开始。 家政和特定于织物的基因。 <结合DNA的蛋白质的分裂结构基序：螺旋螺旋螺旋，锌指，亮氨铰链。RNA编辑。Matui真核mRNA结构。遗传密码。RNA中基因组的 r。 pury-极性RNA复制机制（黄病毒，picornavirus，逆转录病毒），阴性极性RNA病毒，双丝细丝RNA病毒。 肝病病毒的特殊性。 的理解蛋白质。 运输RNA的结构和功能。 tRNA氨基acancezion。 <核糖体的分裂结构和功能特征。 将转化为过程和真核生物的开始。 <分配扩展翻译的阶段。 翻译的终止。 发射。 阅读阶段的滑动。 基因组序列的Nterpotation。 原核生物和真核编码基因的典型结构。 鉴定开放阅读方案（ORF），基因表达控制的内含子和元素。 基因表达的 r抑制。 调整了Procarials中转录开始的开始：组成型控制和调节控制。 真核生物中转录开始的开始。 家政和特定于织物的基因。 <结合DNA的蛋白质的分裂结构基序：螺旋螺旋螺旋，锌指，亮氨铰链。r。pury-极性RNA复制机制（黄病毒，picornavirus，逆转录病毒），阴性极性RNA病毒，双丝细丝RNA病毒。肝病病毒的特殊性。的理解蛋白质。运输RNA的结构和功能。tRNA氨基acancezion。<核糖体的分裂结构和功能特征。将转化为过程和真核生物的开始。<分配扩展翻译的阶段。翻译的终止。发射。阅读阶段的滑动。基因组序列的Nterpotation。原核生物和真核编码基因的典型结构。鉴定开放阅读方案（ORF），基因表达控制的内含子和元素。r抑制。调整了Procarials中转录开始的开始：组成型控制和调节控制。真核生物中转录开始的开始。家政和特定于织物的基因。<结合DNA的蛋白质的分裂结构基序：螺旋螺旋螺旋，锌指，亮氨铰链。染色质结构对基因表达的影响：组蛋白的乙酰化和扩展； DNA甲基化。由microRNA介导的天才沉默。<用于分析核酸的Diva Basic etohs。紫外光谱和量化
吲哚喹啉通过选择性稳定启动子中部 G-四链体结构介导 KRAS 的靶向下调
摘要：KRAS 是一种经过充分验证的抗癌治疗靶点，其转录下调已被证明对具有异常 KRAS 信号传导的肿瘤细胞具有致命性。G-四链体 (G4) 是一种非典型核酸结构，可介导中心法则事件，例如 DNA 修复、端粒延长、转录和剪接事件。G4 是极具吸引力的药物靶点，因为它们比 B-DNA 更球形，能够实现更具选择性的基因相互作用。此外，它们的基因组普遍性在致癌启动子中增加，它们的形成在人类癌症中增加，并且它们可以通过小分子或靶向核酸进行调节。文献中描述了多种 G4 的推定形成，但对这些结构具有选择性的化合物尚未能够区分主要结构的生物学贡献。利用无细胞筛选技术、新型吲哚喹啉化合物的合成和 KRAS 依赖性癌细胞的细胞模型，我们描述了在 KRAS 启动子 G4 近区和 G4 中区之间进行选择的化合物，将化合物的细胞毒活性与 KRAS 调节相关联，并强调 G4 中区作为进一步靶向努力的先导分子非规范结构。
无间隙的基因组组装和CYP450基因家族分析揭示了黄霉菌中花色苷的生物合成
Lamiaceae家族的成员Baicalaria Baicalensis Georgi是一家广泛使用的药用植物。从黄葡萄球菌中提取的黄酮促成了许多健康益处，包括抗炎，抗病毒和抗肿瘤活性。但是，不完全的基因组组装阻碍了对黄链树的生物学研究。这项研究通过PACBIO HIFI，纳米孔超长和HI-C技术的整合，提出了第一台端粒到核（T2T）间隙 - 无链球菌的基因组组装。获得了384.59 MB的基因组大小，其重叠群N50为42.44 MB，所有序列均固定在没有任何间隙或不匹配的9个假色体中。此外，我们使用广泛靶向的代谢组方法分析了与蓝紫花花的测定有关的主要氰化素和delphinidin的花青素。基于整个基因组的鉴定（CYP450）基因家族，三个基因（SBFBH1、2和5）编码类黄酮3'-羟基酶（F3'HS）（F3'HS）和一个基因（SBFBH7）（SBFBH7）（SBFBH7）（SBFBH7）编码F3'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''' - 羟基化类黄酮的B环。我们的研究丰富了可用于Lamiaceae家族的基因组信息，并提供了一种用于发现类黄酮装饰涉及的CYP450基因的工具包。
烟熏本米亚纳的完整基因组组装揭示了centromeres的遗传和表观遗传景观
Nicotiana Benthamiana是一种在植物生物学和生物技术中广泛采用的模型生物。自2012年最初发行以来，其基因组研究已落后。为了进一步提高其实用性，我们生成和相位的同种异体二磷酸n. benthamiana的完整的2.85 GB基因组组装，所有19个centromeres和38个端粒完全分析。我们发现，尽管甲酸溶剂粒粒子被TY3/GYPSY逆转录座子广泛主导，但基于卫星的centromeres在N. Benthamiana中令人惊讶的是，在N. Benthamiana中，有11个Cendromeres中有11个由超级范围层面卫星阵列展出。有趣的是，富含卫星的和无卫星的丝粒被独特的吉普赛逆转录子广泛入侵，其中CENH3蛋白更优选地占据了CENH3蛋白，这表明它们在中心仪功能中至关重要。我们证明rDNA是丝粒卫星的主要起源，线粒体DNA可以用作Centromere的核心成分。亚基因组分析表明，卫星阵列的出现可能会在多倍体化后基因组休克期间驱动着丝粒的形成和成熟。总的来说，我们提出了本氏菌Centromeres通过Neocentromere的形成，卫星扩张，逆转录转座子富集和mtDNA整合而发展。
目录
内容实验细节图S1。使用0.15m钠（ - ） - dibenzoyl-l-tartrate的洗脱完成了L，L-1 4+和D，D，D，D-1 4+的对映体分离的示例。图S2。 使用阳离子 - 交换色谱法分辨出L，L -L -1 4+，D，D，D -1 4+和D，L -1 4+的圆形二色光谱。 表S1。 [D，D -1] Cl 4的晶体数据摘要。 表S2。 [L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。图S2。使用阳离子 - 交换色谱法分辨出L，L -L -1 4+，D，D，D -1 4+和D，L -1 4+的圆形二色光谱。表S1。 [D，D -1] Cl 4的晶体数据摘要。 表S2。 [L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。表S1。[D，D -1] Cl 4的晶体数据摘要。表S2。 [L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。表S2。[L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。[L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。图S3。用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。箭头指示每个发射图S7的L最大值。用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。图S8。图S9。lambda堆叠实验显示了活的MCF -7细胞中A）D，D -1 4+和L -1 4+的发射曲线。MCF7细胞的CLSM图像使用两个单独的检测通道，分别为670-700 nm（红色）和630-640 nm（黄色），对于D，D，D -1 4+（TOP）和L，L，L -1 4+（底部）。
纳米孔测序的多任务基准数据集
纳米孔测序是第三代测序技术，具有生成长阅读序列并直接测量DNA/RNA分子的修改，这使其非常适合生物学应用，例如人类端粒对象至tomemere（T2T）基因组组装，Ebola Virus Surveillance和Covid-19 Mrna vaccine vaccine vacine vaccine vacine vaccine vaccine vaccine vacine。但是，纳米孔测序数据分析的各种任务中计算方法的准确性远非令人满意。例如，纳米孔RNA测序的碱基调用精度约为90％，而目标的基础精度约为99.9％。这凸显了机器学习社区的迫切需要。一种阻止机器学习研究人员进入该领域的瓶颈缺乏大型集成基准数据集。为此，我们提出了纳米巴塞利布（Nanobaselib），这是一个综合的多任务台上数据集。它将16个公共数据集与纳米孔数据分析中的四个关键任务进行了超过3000万个读取。为了促进方法开发，我们已经使用统一的工作流进行了预处理所有原始数据，并以统一的格式存储了所有中级结果，分析了针对四个基准测试任务的各种基线方法分析的测试数据集，并开发了一个软件包来轻松访问这些结果。纳米巴斯利布可在https://nanobaselib.github.io上找到。
与年龄相关的先天和适应性免疫的变化
衰老通常被视为不可逆转的过程，其与免疫系统的复杂关系引起了人们的关注，因为它对衰老人群的健康和福祉产生了深远的影响。随着年龄的增长，免疫系统内发生了许多改变，影响了先天和适应性免疫。在先天免疫的领域中，衰老带来了各种免疫细胞的数量和功能，包括中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞的变化。另外，某些免疫途径（例如CGAS）被激活。这些改变可能会导致端粒损伤，细胞因子信号的破坏以及对病原体的识别受损。随着年龄的增长，适应性免疫系统也经历了无数的变化。这些包括T细胞和B细胞的数量，频率，亚型和功能的变化。此外，人类肠道微生物群是衰老过程的一部分，经历了动态变化。值得注意的是，免疫变化与肠道菌群之间的相互作用突出了肠道在调节免疫反应和维持免疫稳态的作用。百岁老人的肠道菌群具有类似于年轻人发现的特征，将其与典型的老年人观察到的微生物群区分开来。本综述深入研究了对衰老如何影响免疫系统的当前理解，并提出了通过干预免疫因素逆转衰老的潜在策略。
口腔癌发生发展中 DNA 双链断裂修复的研究进展
摘要：我们探讨了与 DNA 双链断裂反应和修复相关的基因缺陷导致口腔潜在恶性疾病 (OPMD) 恶性转化为口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 的可能性。同源重组/范康尼贫血 (HR/FA) 缺陷，而非非同源末端连接缺陷，导致 DNA 修复途径似乎与易患 OSCC 的家族性疾病特征一致 (FA、布卢姆综合征、毛细血管扩张性共济失调)；对于发生在年轻患者身上的 OSCC 来说也是如此，有时这些患者很少或没有接触过经典风险因素。即使在先天性角化不良症（一种也易患 OSCC 的端粒酶复合物疾病）中，维持端粒长度的尝试也涉及一条具有共享 HR 基因的途径。因此，HR/FA 途径中的缺陷似乎在易患 OSCC 的疾病中起着关键作用。还有一些证据表明，HR/FA 通路异常与偶发病例 OPMD 和 OSCC 的恶性转化有关。我们提供的数据表明，与致命细胞系相比，一系列 OPMD 衍生的永生角质形成细胞系中 HR/FA 基因以细胞周期依赖性方式过度表达。本研究中的观察结果有力地证明了 HA/FA DNA 修复通路在 OSCC 发展中的重要作用。
开发执行胸部压缩和外部除颤的自动设备：基于动物的试点研究
saccharomyces cerevisiae pif1是一种多功能DNA解旋酶，在维持核和线粒体基因组的维持中起多种作用。PIF1的两个同工型通过使用替代的翻译起始站点从单个开放的阅读框架中产生。PIF1的线粒体靶向信号（MT）位于两个起始位点之间，但是尚未确定核定位信号（NLS）。在这里，我们使用序列和功能分析来识别NLS元素。在859氨基酸PIF1的羧基末端结构域中缺乏四个碱性氨基酸（781 kKRK 784）的PIF1（PIF1-NLSΔ）的突变等位基因在野生型水平上表达并保留野生型野生型线粒体界功能。然而，PIF1-NLSδ细胞在四个测试中的核功能中有缺陷：端粒长度维持，Okazaki碎片处理，突破性诱导的复制（BIR）以及与核靶位点结合。将NLS融合了NLS，从Simian病毒40（SV40）T-抗原融合到PIF1-NLSδ蛋白质，可减少PIF1-NLSδ细胞的核缺损。因此，绝大多数核PIF1功能需要PIF1羧基附近的四个碱性氨基酸。我们的研究还揭示了先前描述的功能PIF1-M2等位基因丧失与这项工作中产生的其他三个PIF1突变等位基因之间的表型差异，这对于研究核PIF1功能将很有用。