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回顾一种姗姗来迟的针对非小细胞肺癌 KRAS 突变的靶向治疗：聚焦 Adagrasib
直到最近，尽管 KRAS 突变是最常见的致癌驱动因素之一，但其在实体瘤治疗中仍未得到满足。从历史上看，KRAS 突变很难靶向，这是因为其整体表面结构光滑，缺乏结合位点，尺寸小，且对 GTP/GDP 的亲和力极高。21、22 2013 年，Ostrem 等人首次发现了靶向 KRAS G12C 的潜力，他们发现结合变构口袋可以将 GDP 结合的 KRAS 锁定在其非活性状态。23 研究表明，RAS 蛋白第 12 或 13 个密码子的突变会损害 GTP 水解，使 RAS 处于 GTP 结合的活性状态。24 这导致了 sotorasib 的开发，这是同类中首批 KRASG12C 失活状态抑制剂之一，并最终促使 FDA 批准 sotorasib 用于治疗
免疫治疗
a）（左）PRMT5纳米底测定的示意图以及MTA或SAM对示踪剂结合的影响，改编自参考文献2。（右）HCT116等生成对中的PRMT5纳米杆。细胞用指定剂量的IDE397预处理23小时，并测量对示踪剂结合的影响（左）。预先处理IDE397（23小时），然后添加MRTX1719持续2小时（右）。b）HCT116 wt（顶行）或mtap-/ - （底行）中IDE397的全剂量矩阵和PRMT5抑制剂;热图中显示的明显目标占用率。由10µM GSK3326595（探针母体分子） + 100nm的IDE397预处理前的MBRET比定义了100％的明显占用（最大探针位移）。0％的明显占用率仅代表DMSO。因此，100％明显的目标占用率代表PRMT5抑制剂与PRMT5的最大结合。
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针对靶向药物的工程外泌体
1981年，Trams等。 通过透射电子显微镜发现了一组直径为40-1000 nm的囊泡样结构[1]。 后来，Johnstone等。 在网状细胞成熟过程中鉴定出类似囊泡样的结构，并通过以100,000×g的超速离心为90分钟将这些膜结合的囊泡从绵羊网状细胞中分离出来。 首次将这些囊泡样结构命名为外泌体[2，3]。 但是，当时，外泌体的发现并没有得到太多的关注，因为这些囊泡被认为仅仅是从成熟的红细胞中浪费的产物。 这些囊泡直到最近才被表征为膜结合的细胞外囊泡，在细胞膜与细胞内多囊体（MVBS）融合后通过胞吞作用释放出来[4，5]。 外泌体现在在所有体液和组织中都广泛发现，包括血液[6]，尿液[7]，母乳[8]，羊膜/滑膜/腹水液[9]，唾液[10]和脂肪组织[11]。 越来越多的类型的1981年，Trams等。通过透射电子显微镜发现了一组直径为40-1000 nm的囊泡样结构[1]。后来，Johnstone等。在网状细胞成熟过程中鉴定出类似囊泡样的结构，并通过以100,000×g的超速离心为90分钟将这些膜结合的囊泡从绵羊网状细胞中分离出来。首次将这些囊泡样结构命名为外泌体[2，3]。但是，当时，外泌体的发现并没有得到太多的关注，因为这些囊泡被认为仅仅是从成熟的红细胞中浪费的产物。这些囊泡直到最近才被表征为膜结合的细胞外囊泡，在细胞膜与细胞内多囊体（MVBS）融合后通过胞吞作用释放出来[4，5]。外泌体现在在所有体液和组织中都广泛发现，包括血液[6]，尿液[7]，母乳[8]，羊膜/滑膜/腹水液[9]，唾液[10]和脂肪组织[11]。越来越多的类型的
青霉素结合蛋白5/6充当铜绿假单胞菌的诱饵靶标，可通过全细胞受体结合和定量系统药理学识别
摘要B -LACTAM抗生素已成功使用了数十年来与易感假单胞菌的铜绿假单胞菌作斗争，该抗生素具有众所周知的渗透外膜（OM）的臭名昭著。然而，对于完整细菌中B- lactams和B-乳糖酰酶抑制剂的青霉素结合蛋白（PBP）的目标位点渗透和共价结合缺乏数据。我们旨在确定完整和裂解细胞中PBP结合的时间过程，并估计目标位点penetra和PBP访问铜绿假单胞菌PAO1中的15种化合物。所有B-乳酰胺（在2 MIC处）在裂解细菌中有相当大的pbps 1至4。然而，完整细菌中的PBP结合大大减弱，但对于快速穿透B-乳酰胺而言，PBP结合的速度很慢。imipenem产生1.5 6 0.11 log 10在1H时杀死，而其他所有药物的杀戮为0.5 log 10。相对于imipenem，净插入率和PBP访问的速率为；多甲苯和美洲膜烯的慢2倍，阿维巴氏菌的7.6倍，头孢嗪速14倍，头孢菌素为45倍，硫酸盐为50倍，Ertapenem为72倍，; 249-用于哌拉西林和aztreonam的折叠，tazobactam的358倍； 547倍碳苯甲林和提卡林蛋白，头孢辛蛋白的1,019倍。在2 MIC时，PBP5/6结合的程度高度相关（r 2 = 0.96）与净插入率和PBP访问的速率，这表明PBP5/6的净率是诱饵靶标的，应通过缓慢穿透，未来的B -LACTACTAMS来避免。对完整和裂解的铜绿假单胞菌中PBP结合的时间过程的第一次全面评估解释了为什么只有imipenem迅速杀死。完整细菌中发达的新型共价结合分析构成了所有表达的恢复机制。
标题：KK2845，含PBD二聚体的抗体 - 药物结合物靶向AML
在体外得出的AML细胞。针对原代AML细胞的细胞毒性几乎可以在KK2845和CD33-ADC之间可比，这是一种与PBD有效载荷结合的抗CD33抗体。除了根据PBD二聚体的不同，KK2845的细胞毒性，当与
脊髓和ALS的核心191122
梅毒（tabes porsalis），弗里德里希（Friedreich）的共济失调，维生素B12缺乏症（绝对结合的变性），艾滋病 - 毛状病变，硬膜外距离城堡，困难的颈椎喷雾剂（Kehvicical Spondyal脊柱脊髓性骨髓病），多阶段Shoplararoos
重新利用的药物筛选可识别出...
阻断 SARS-CoV-2 刺突蛋白与其受体 ACE2 相互作用的重新利用的药物可以为新型 COVID-19 治疗或预防提供快速途径。在这里，我们从国际监管机构批准的商业药物库中筛选了 2,701 种化合物，以了解它们抑制重组三聚体 SARS-CoV-2 刺突蛋白与重组人 ACE2 结合的能力。我们确定了 56 种以浓度依赖性方式抑制结合的化合物，测量了结合抑制的 IC 50，并通过计算模拟了最佳抑制剂与 Spike-ACE2 结合界面的对接。最佳候选药物是硫链丝菌素、催产素、尼洛替尼和羟基喜树碱，其 IC50 在 4 – 9 μ M 范围内。这些结果强调了一种有效的筛选方法，可以识别能够破坏 Spike-ACE2 相互作用的化合物，以及识别几种潜在的 Spike-ACE2 相互作用抑制剂。
反应机理的模型...
转谷氨酰胺酶 (TGases) 催化钙依赖性异肽键在蛋白质结合的谷氨酰胺和赖氨酸底物之间形成。之前我们已经表明，活化的 TGase 3 在位点 2 和 3 处获得两个额外的钙离子。位点 3 处的钙离子导致通道打开。在此位点，通道的打开和关闭可能会根据结合的金属进行调节。在这里，我们提出通道的前端可以被两种底物用于酶反应。我们提出，谷氨酰胺底物从 Trp236 直接进入酶，如分子对接所示。然后赖氨酸底物接近打开的活性位点以与 Trp327 结合，从而形成异肽键。此外，通过直接比较 TGase 3 与其他 TGase 的结构，我们能够识别出可能参与谷氨酰胺和赖氨酸底物的一般和特异性识别的几种残基。
大脑神经炎症反应在阿尔茨海默氏病中的新兴作用
Aβ与APOE和其他载脂蛋白结合在不同的体外测试（Shi等，2017； Zhang等，2021）。即使始终验证结合，这些研究都没有表明APOE-Aβ结合的变化与AD风险增加有关（Keren-Shaul等，2017）。根据Yuan等人的说法，TREM2缺乏增加了由于较长且较长的分支淀粉样蛋白原纤维而覆盖更大表面积的弥漫淀粉样斑块的量（Yuan等，2016a）。通过TREM2结合APOE评估吞噬作用和APOE-Aβ摄取，而TREM2 R47H变体与APOE结合的亲和力较小（Tao等，2018; Sheng等，2019）。由于其神经炎症的失调和AD风险的升高，TREM2的错义突变R47H与AD风险有关（Ruganzu等，2021）。TREM2的剂量依赖性降低抑制了β斑块周围的髓样细胞的积累。此外，TREM2缺乏症的斑块数量和大小减少（Wang等，2016； Yeh等，2016）。