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验证细胞表面蛋白酶作为癌症治疗的药物靶点：我们知道什么？我们要做什么？
摘要：细胞表面蛋白酶（也称为外蛋白酶）是跨膜和膜结合酶，参与各种生理和病理过程。几个成员，最显著的是二肽基肽酶 4 (DPP4/CD26) 及其相关家族成员成纤维细胞活化蛋白 (FAP)、氨基肽酶 N (APN/CD13)、解整合素和金属蛋白酶 17 (ADAM17/TACE) 以及基质金属蛋白酶 (MMP) MMP2 和 MMP9，通常在癌症中过度表达并与肿瘤功能障碍有关。由于这些外蛋白酶具有多方面的作用，已被证实是癌症的治疗靶点。已经开发出许多抑制剂来靶向这些酶，试图控制它们的酶活性。尽管这些化合物的临床试验在大多数情况下没有显示出预期的结果，但外蛋白酶抑制剂领域正在不断发展。本综述总结了目前关于该主题的知识，并重点介绍了最近开发的更有效、更有选择性的靶向外蛋白酶的药物，其中包括小分子量抑制剂、肽缀合物、前药或单克隆抗体 (mAb) 及其衍生物。这些有希望的途径有可能为癌症治疗提供新的治疗策略。
乳腺癌中的抗体 - 药物结合物：进展和前景
“全球癌症统计报告2022”估计，世界上约有2000万例新的癌症病例，其中包括970万女性，其中231万是乳腺癌病例1。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是与癌症相关死亡的主要原因之一。乳腺癌治疗的原则涉及手术，通常与化学疗法，放射疗法，内分泌疗法和靶向疗法结合使用。尽管这些治疗方法不断进步，但仍然存在重大局限性。传统的化学疗法和Radiother- APY有效，但缺乏特异性。虽然内分泌和人表皮生长因子受体2（HER2）的靶向疗法在某些乳腺癌亚型中非常有效，但靶向疗法为三位生阴性乳腺癌（TNBC）患者提供了有限的益处。但是，抗体 - 药物结合物（ADC）在克服这些挑战方面表现出了巨大的希望。ADC是一类免疫缀合物，由通过固定的连接器与细胞毒性有效载荷相关的单克隆抗体组成。单克隆抗体和细胞有毒有效载荷是推动抗肿瘤效应的关键组件，而连接器的特性可以显着影响ADC的功效。ADC的发展已通过几个阶段2,3进行，如
蛋白质靶向药物的普遍转录组相互作用
核糖体 RNA 的 OH 甲基化。此外，RBRP 能够以核苷酸水平的精度映射含有 poly(A) 尾的 ~16,000 个 RNA 上的结合位点，并揭示 RNA-药物结合、RNA 结合蛋白 (RBP) 以及 RNA 结构可及性和动力学之间的复杂相互作用。结果与讨论 RBRP 解码体内蛋白质靶向小分子药物的转录组相互作用。我们的分析方法涉及使用细胞通透性的 RNA 酰化探针（采用酰基咪唑取代的连接子在 RNA 2′-OH 基团处发生反应）来评估和量化药物结合细胞 RNA 的趋势（图 1d）。药物的酰基咪唑缀合物与结构化 RNA 或蛋白质-RNA 界面的结合应导致酰化 2′-OH 在药物结合位点附近富集。我们通过修改体内 RNA 映射协议 20、通过 poly(A) 下拉分析信使 RNA (mRNA) 和非编码 RNA (ncRNA) 并对得到的文库进行高深度测序（每个重复>1100 万个读取）来识别这种结合促进的酰化。具体而言，RNA 药物结合位点富含酰化的 2′-OH 基团，这会导致逆转录酶 (RT) 停止。这些停止通过生物素介导的下拉 20 和与未修饰药物的竞争在随机 RNA 断裂和随机位点反应中富集。这种比较工作流程使我们能够在整个细胞 RNA 群体中精确定位和量化结合位置；只有与未修饰药物表现出竞争的位点才被评为真正的药物结合位点。RBRP 揭示了羟氯喹 (HCQ) 的转录组相互作用。作为对小分子药物体内转录组相互作用的初步评估，我们在人胚胎肾细胞 HEK293 中使用含有叠氮基“点击”手柄的药物羟氯喹 (HCQ) 的酰基咪唑缀合物进行了 RBRP 实验原型 (图 2a-b)。HCQ 最初被批准用于治疗疟疾，最近被研究用于治疗 COVID-19 感染，已知会导致原因不明的视网膜病变和心肌病 21,22。鉴于其融合的芳香环和正电荷，以及它与已知 RNA 结合剂的结构相似性，其结构表明可能对折叠 RNA 具有亲和力 (图 2a，右图)。为了测试这种可能性，我们在没有或存在过量竞争药物 (未修饰的 HCQ) 的情况下用 HCQ 的酰化类似物 (HCQ-AI，图 2b) 处理 HEK293 细胞 30 分钟，并对 poly(A)+ 转录本进行 RBRP。我们使用 icSHAPE 管道 20,23（读取深度= 200 作为阈值）来
FGFR改变的尿路上皮癌的治疗方法
在过去的十年中，随着多种药物类别的批准，包括免疫检查点抑制剂，靶向疗法和抗体药物缀合物，在过去的十年中，转移性尿路癌的治疗已发生了巨大变化。尽管尿路上皮癌的下一代测序揭示了多次重复发生的突变，但迄今为止仅开发了一种靶向治疗。Erda-Finib是一种泛纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，已被批准用于治疗自2019年以来精选的FGFR2和FGFR3改变和融合的患者。从那时起，新兴数据证明了将Erda-Finib与免疫疗法结合在治疗FGFR改变的尿路上皮癌中的效率。正在进行的试验正在评估在非肌肉侵入性尿路上皮癌中使用Erda-Finib，以及在转移性环境中与Enfortumab vedotin结合使用，而其他FGFR靶向药物，例如Infrinib，Infrinib，inzd4547，rogaratinib and rogagaratinib和pepigigatib和pepigigatinib intectight in in Inted in Inthevedy。未来的挑战将包括克服FGFR获得的抗药性以及与ERDAFINIB和其他FGFR靶向剂的组合疗法的效率和安全性的策略。
单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤
摘要：免疫疗法越来越多地用于治疗多发性骨髓瘤（MM）。单克隆抗体（mAb）是引起免疫治疗反应的安全和有效方法。在2015年，daratumumab已成为食品和药物管理局批准用于MM的临床用途的首次MAB，在过去的5年中，已经进行了许多临床和临床前研究，以优化该药物的使用。目前，mAB已经成为治疗复发 /难治毫米的护理标准组合的一部分，很快它们也将在前线环境中使用。简单mab的成功（'裸mAb'）促使开发了新的分子。抗体 - 药物缀合物（ADC）是靶向肿瘤的mAb，在抗原结合后将细胞毒性有效载荷释放到肿瘤细胞中，以破坏它们。双科抗体（BIAB）是同时靶向与肿瘤相关抗原和免疫细胞相关抗原的mAb，以重定向针对肿瘤细胞的免疫细胞毒性。这些不同的构建体在I / II期试验中产生了坚实的临床前数据和有希望的临床数据。本评论文章的目的是总结该领域的所有最新发展，包括裸MAB，ADC和BIAB的数据。
教学大纲
定位。4。基于细胞/细胞器的靶向：线粒体，核靶向，淋巴管/M细胞，肝实质细胞/巨噬细胞，肝细胞和骨髓细胞。5。靶向的物理化学方法：刺激反应：磁性，热和pH辅助药物输送系统，化学药物输送（前药），脂质 - 药物/聚合物药物缀合物。6。基于载体的靶向药物输送方法：功能化的脂质体，聚合物和脂质纳米颗粒，液晶纳米颗粒，聚合物胶束，功能化碳纳米管和无机纳米颗粒。7。基因输送：基因递送的障碍，基于病毒和非病毒载体的新方法，用于特定基因的基因递送，其优势和局限性，siRNA递送。8。纳米载体的高级表征技术：纳米级表征技术，纳米颗粒的生物物理表征和体内成像技术荧光伽玛闪烁图，X射线。9。杂物主题：乳液，转移体，齿状体，双胞胎体，病毒体等的新兴作用等。用于药物/大分子递送。10。纳米毒理学和调节问题：纳米载体的毒性和调节障碍，肺中的纳米毒性。
抗体 - 药物结合物治疗肾脏癌
摘要：抗体 - 药物缀合物（ADC）是由单节抗体组成的复杂化学结构，作为与靶细胞的链接，该抗体与有效的细胞毒性药物（即有效负载）通过化学连接器结合。受Paul Ehrlich的理想抗癌药物作为“魔术子弹”的概念的启发，ADC也是高度特定的抗癌药，因为它们已被证明可以识别，结合和中和癌细胞，从而限制了正常细胞的损伤。ADC是治疗固体和血液系统恶性肿瘤的最新药物突破之一。的确，近年来，食品药品监督管理局和欧洲药品局已经批准了各种ADC来治疗多种癌症，从而导致了“改变实践”的方法。然而，尽管取得了这些成功，但尚无ADC用于治疗受肾细胞癌（RCC）影响的患者。在本文中，我们彻底回顾了当前的文献，并概述了临床前研究和临床试验，这些研究评估了RCC患者中ADC的活性和毒性。此外，我们仔细检查了潜在的原因，这些原因迄今为止阻碍了ADC在这些患者中的治疗成功。最后，我们讨论了新的策略，这些策略将改善ADC的发展及其在治疗RCC患者方面的效率。
皮质类固醇抗性免疫相关的不良事件
抽象的背景抗体 - 药物缀合物（ADC）提供了一种有希望的方法，将单克隆抗体与化学治疗药物相结合，以有效地靶向癌细胞，同时最大程度地减少毒性。方法本研究检查了喉鳞状细胞癌中双特异性ADC（BSADC）的治疗功效和潜在机制。该BSADC有选择地靶向免疫检查点编程的细胞死亡配体1（PD-L1）和B7-H3，以及精确的小分子毒素单甲基甲基甲基蛋白E的精确输送。结果表明，我们的发现表明，BSADC表明，BSADC在其双甲状腺抗体和PD-L1或B7-H3 ADC中均超过了BSADC，以均优于Vivs vivs Adc/confros/b7-H3 ADC。肿瘤细胞毒性，表现出显着的免疫细胞毒性。此外，我们观察到了肿瘤特异性免疫的有效激活，并显着诱导了免疫原性死亡（ICD）和潜在的内质网应激。结论是，这种新型的BSADC通过免疫检查点抑制和促进ICD，扩增耐用的肿瘤免疫细胞毒性，为未来的癌症治疗和克服耐药性提供了新颖的见解和潜在的途径。
更新到2024 CSCO高级非小细胞肺癌指南
在过去的一年中，在治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）方面取得了一些进步，尤其是在免疫疗法和焦油治疗领域。这些成就为改善患者预后提供了其他选择。2024年中国NSCLC临床肿瘤学会（CSCO NSCLC）是中国临床肿瘤学家的关键参考，已纳入了当前的全球研究，并改编了适用于中国现实世界中适用性的建议。此更新不仅涵盖了患者的选择，功效和安全性，还涵盖了经济学和可及性，目的是为中国肿瘤学家提供更精确，更全面的治疗指导。针对EGFR，ALK，RET和MET突变已修订了目标治疗指南，以提供实用，面向未来的致癌驱动器突变的建议。对于没有致癌驱动器突变的NSCLC患者，其性能状态为2，atezolizumab已作为II级前线建议包括在内，从而突出了该队列中免疫疗法的重要性。此外，正在积极研究诸如抗体毒物缀合物（ADC）之类的新型治疗方法，并显示出有希望的潜力。本文介绍了关键更新，为临床实践提供了增强的指导，并为肺癌护理质量的发展做出了贡献。
抗体药物结合物研究的新观点
2这些作者同等贡献 *通信：xubinghe@medmail.com.cn收到：2023年8月1日；接受：2023年8月8日；在线发布：2023年8月8日； https://doi.org/10.59717/j.xinn-med.2023.100018©2023作者。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。引用：Li Q.，Jiang M.和Xu B.（2023）。抗体药物结合物研究的新观点。创新医学1（2），100018。抗体药物缀合物（ADC）结合了单个抗体的高特异性和小分子细胞毒性药物的高活性，通过接头改善肿瘤药物的靶向并减少毒性副作用。由于明确的靶标，成熟的技术和良好的选择性的优势，ADC在血液学和实体瘤治疗领域表现出了良好的应用前景。从这个角度来看，在驱动基因靶抗原和非驱动器基因靶抗原的组中描述了靶向ADC靶向抗原的选择，以使靶向抗原在推进ADC方面的重要性更为明显。将来，该领域的持续研究和创新将有助于为癌症患者提供更有效，有针对性和个性化的治疗方法，最终改善患者的成果和生活质量。