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心力衰竭患者线粒体、脂滴及肌浆网沉积的超微结构分析
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2025 年 1 月 29 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.01.29.635600 doi：bioRxiv 预印本
以钙调节剂为靶点治疗心力衰竭
心肌 Ca 2+ 循环受损是导致心力衰竭 (HF) 的关键因素，会导致心脏收缩功能和结构重塑发生变化。在心肌细胞内，肌浆网 (SR) Ca 2+ 储存和释放的调节很大程度上依赖于 Ca 2+ 处理蛋白，例如 SR Ca 2+ ATPase (SERCA2a) 泵。在心动周期的舒张阶段（舒张期），SERCA2a 在将细胞浆 Ca 2+ 转运回 SR 中起着关键作用，这有助于将细胞浆 Ca 2+ 水平恢复到静息状态，并将 SR Ca 2+ 含量恢复到下一次收缩状态。然而，SERCA2a 表达和/或泵活性降低是 HF 的主要特征。因此，人们对开发针对 SERCA2a 的治疗方法的兴趣日益浓厚。本综述概述了 SERCA2a 泵的调节机制，并探讨了 SERCA2a 靶向治疗的潜在策略，这些策略正在临床前和临床研究中进行研究。
ORAI1抑制作肾小管肌病和Stormorken综合征的有效临床前疗法
引言管状肌病（TAM）是一种罕见的肌肉障碍，具有广泛的表型异质性，从无症状高度高血症到渐进的儿童期形式，具有严重的上肢和下肢肌肉无力，肌痛，肌痛，抽筋和膜（1，2）。大多数患者都表现出其他多系统的体征，例如MIOSIS，血小板减少症，次生症，鱼质病，身材矮小和阅读障碍，并且完整的临床图片称为Stormorken综合征（Strmk）（Strmk）（2-4）。tam和strmk（Omim＃160565和＃615883）形成临床连续性，病理学迹象的发生和程度取决于所涉及的基因和突变的位置。大多数TAM/Strmk患者在Stim1中携带杂合的错义突变，编码居住在内质/肌浆网（ER/SR）的无处不在表达的Ca 2+传感器。在Ca 2+引起的EF手臂中的突变基本上会导致肌肉表型，偶尔会导致血小板和皮肤，脾脏，骨骼和骨骼的异常耗尽（5-13），而胞质盘旋型域的突变则与coiled-Coiled-Coil 304残基相关（均具有10个残留型），并具有104个杂物（均为804的杂物）。 14-19）。等离子体内置的Ca 2+通道中的错义突变不太普遍，要么影响孔形成的跨膜结构域，并引起严重的表型，并具有明显的肌肉无力，Miosis，出血性核糖症，鱼囊和
Bafilomycins：一类来自微生物、动物细胞和植物细胞的膜 ATPase 抑制剂
在原核生物和真核生物中，大多数已鉴定的离子泵 ATPase 属于以下三种结构类型之一。（i）F1Fo ATPase（F 型）存在于线粒体内膜（2）、叶绿体类囊体膜（3）和细菌细胞质膜（4）中。（ii）E1E2 ATPase（P 型）存在于真菌（5）、植物（6）和动物的细胞质膜中[包括 Na'，K4-ATPase（7）和 H +，K + -ATPase（8）]，以及肌细胞的肌浆网（Ca 2+-ATPase）（9）和细菌细胞质膜（K+-ATPase）（10，11）。 (iii) 已鉴定出第三类 ATPase（V 型），并从真菌和植物液泡（参考文献 12 及其中的参考文献）、包被囊泡（13、14）和嗜铬颗粒（15、16）的膜中部分纯化。正如 Mellman 等人（17）所建议的，我们使用术语“液泡 ATPase”来指代第三类 ATPase。F1Fo ATPase 通常使用 H+ 的电化学梯度（18）或偶尔使用 Na+ 梯度（19）来合成 ATP。这种类型的酶也表现出 ATPase 活性，在某些情况下仅在用蛋白酶活化后才表现出 ATPase 活性（20）。叠氮化物和 N,N'-二环己基碳二酰亚胺可抑制 F1Fo ATPase 的酶活性；寡霉素也可抑制线粒体 ATPase（21）。在 E1E2 ATPases 中，ATP 水解释放的能量与阳离子跨膜转运偶联。酶循环通过构象状态，包括形成磷酸化中间体。酶活性不受叠氮化物或寡霉素的影响，但被钒酸盐特异性抑制，在大多数情况下被 N-乙基马来酰亚胺和异硫氰酸荧光素抑制，而对于 Na4 ,K4-ATPase，则被乌巴因抑制 (5-11)。液泡 ATPases 似乎会水解 ATP，产生质子梯度，用于酸化细胞内区室 (12、17、22)。这组 ATP 酶因其抑制剂特异性而与其他两组 ATP 酶区分开来。液泡 ATPase 不受叠氮化物、寡霉素、钒酸盐或乌巴因的抑制。相反，
Znhit1在产后心脏功能和液泡心肌病
引言Ca 2+对于心脏电导传导和收缩至关重要（1，2）。虽然激发反应耦合触发了Ca 2+从肌浆网（SR）释放到通过Ryanodine receptors（Ryrs）到细胞质的，但SR Ca 2+将Ca 2+摄入Ca 2+在很大程度上由SR Ca 2+ -Atpase 2A（Serca 2a（Serca2a）（2，2，2，2，3）。在SR中，Ca 2+由最丰富的Ca 2+结合蛋白（Calsequestrin 2（Casq2）（4）保留。casq1与CASQ2高度同源，这两种蛋白质的作用类似于调节肌肉细胞中Ca 2+的稳态（5）。尽管CASQ1和CASQ2都存在于骨骼肌中，但仅在心肌细胞中发现CASQ2。小鼠遗传学研究表明，尽管SR Ca 2+稳态调节受到破坏，但CASQ1或CASQ2的丧失未能引起致命性心肌病（5）。相反，心肌细胞中具有CASQ2过表达的转基因小鼠患有严重的心肌病，并在16周的时间内过早死亡（6，7）。液泡心肌病是一种罕见但致命的心脏病，具有肌纤维中突出液泡的特征。它通常与溶酶体功能性缺陷有关，包括储存障碍（即富含酸α-葡萄糖苷酶缺乏症）和蛋白质缺乏症（即，Danon疾病，由LAMP2缺乏症引起）（8-10）。然而，经常观察到非散糖体相关的液泡心脏病，其发病机理需要研究（11，12）。染色质复制复合物调节大量基因表达（13）。以前，有报道称SWI/SNF染色质复合物调节心脏发育和产后心脏的生长（14）。例如，SWI/SNF染色质重塑剂的核心成分BRG1促进胚胎心肌细胞增殖并保留心脏分化（15）。在成年小鼠中，心脏应激激活的BRG1诱导病理α -MHC到β -MHC转移，导致肥大（15）。除了SWI/SNF染色质复合物复合物外，哺乳动物还存在其他3种其他染色质重塑剂（ISWI，NURD和INO80/SWR复合物）（13）。但是，与SWI/SNF复合物相比，这3种染色质复合物在产后心脏中的功能仍然未知。含锌手指命中域 - 含有含蛋白的蛋白1（Znhit1;补充表1;本文在线提供的补充材料； https：//doi.org/10.1172/jci.insight.1487752ds1），是一个键
蒂娜·布尔基-图尔赫尔
网站：https://www.empa.ch/web/s403/particlesbarrier https://scholar.google.ch/citations?user=cH5X5vAAAAAJ&hl=en OrcID：0000-0003-3723-6562 专业经历 2015 年 1 月至今 粒子@Barriers 小组组长和粒子-生物相互作用实验室副主任，瑞士联邦材料科学与技术实验室 (Empa)，瑞士圣加仑 2012 年 5 月 - 2014 年 12 月 研究助理，材料-生物相互作用实验室，瑞士联邦材料科学与技术实验室 (Empa)，瑞士圣加仑，导师：P. Wick 博士 2008-2012 博士后研究员，材料-生物相互作用实验室，瑞士联邦材料科学与技术实验室 (Empa)，瑞士圣加仑，导师：HF Krug 博士 教育经历 2002-2006 博士，瑞士苏黎世瑞士联邦理工学院 (ETH) 细胞生物学研究所 博士论文：“脊椎动物神经系统髓鞘形成研究：cdc42、rac1 和 profilin 1 信号在少突胶质细胞和施万细胞生物学中的作用” 导师：U. Suter 教授、ME Schwab 教授、J. Relvas 博士 1998-2002 自然科学硕士ETHZ，瑞士苏黎世联邦理工学院 (ETH) 毕业论文：“肌浆网蛋白与肌酸激酶相互作用的表征” 导师：T. Wallimann 教授、T. Hornemann 博士 1994-1998 年 赫尔布鲁格康顿学院，瑞士赫尔布鲁格 毕业（Matura Type E：经济学） 研究资助 2020-2023 年 欧盟旗舰石墨烯 (Core3 阶段) 共同申请人（1.5 亿欧元/55 万欧元） 2018-2021 年 SNSF- 胎盘介导的纳米材料风险 PI（260 kCHF） 2018-2020 年 欧盟旗舰石墨烯 (Core2 阶段) 共同申请人（8800 万欧元/350 (230 kCHF) 2014-2017 BMBF- NanoUmwelt 共同申请人 (1.8 M€ / 180 k€) 2013-2017 第 7 届 FP EU Nanosolutions ( NMP .2012.1.3-1 ) 共同申请人 (10 M€ / 290 k€) 学生监督 (* 共同监督) Claudia Rust* (ETH, 硕士论文, 2003), Carina Muoth (ETH, 硕士论文, 2012), Erminio Di Renzo (ETH, 硕士论文, 2018), Angela Diaz (Uni Castilla-La-Mancha, 硕士论文, 2021), Lukas Schlagenhauf* (ETH, 博士论文, 2011-2015), Carina Mouth (UZH, 博士论文, 2013-2016), Leonie Aengenheister（ETH，博士生，2015-2018 年）、Claudia Hempt（ETH，博士论文，2017-2020 年）、Daria Korejwo（UNIFR，博士生，2017-2020 年）、Woranan Netkeakul*（ETH，博士生，2017 年至今）、Lea Furer（ETH，博士生，2018 年 10 月开始）、Battuja Batbajar Dugershaw（ETH，博士生，2018 年 10 月开始）、Julia Boos*（ETH，博士生，2019 年至今） 教学/课程 讲座 福拉尔贝格应用技术大学：微纳米技术硕士课程（被公认为奥地利最好的技术学位课程）2010-2011 年