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N-Degron途径的二肽基肽酶和E3连接酶配合以调节蛋白质稳定性
n-脱绿素是位于蛋白质N末端的短序列，可介导E3连接酶（E3S）与底物的相互作用以促进其蛋白水解。可以很好地确定，可以在蛋白酶裂解后暴露于n-脱绿素，以允许E3识别。但是，我们关于蛋白质和E3如何在蛋白质质量控制机制中合作的知识仍然很少。使用系统的方法监测N末端组文库的蛋白质稳定性，我们发现第三n末端位置（以下简称“ P+3”）的脯氨酸残基会促进不稳定性。遗传扰动鉴定出二肽基肽酶DPP8和DPP9以及N-Degron途径的主要E3S，UBR蛋白，是P+3轴承底物的调节剂。有趣的是，P+3 UBR底物对分泌蛋白显着富集。我们发现，分泌蛋白依赖于信号肽（SP）的靶向蛋白包含其SP中的“内置” N-Degron。此Degron在易位失败到指定的隔室后被DPP8/9暴露，从而使UBR可以清除错误定位的蛋白质。
Linagliptin，一种基于黄嘌呤的二肽基肽酶-4抑制剂，可以改善实验性自身免疫性心肌炎
（a）实验性自身免疫性心肌炎（EAM）实验设计的示意图。BALB/c小鼠在第0天和第7天，在第0天和第7天，在第0天和第7天，皮下向乳腺蛋白重链肽乳液注射 - 乳胶链肽。小鼠
二肽基肽酶4抑制剂和2型糖尿病患者的皮肤癌风险：英国基于人群的同类研究
摘要简介二肽基肽酶4（DPP-4）酶显着影响皮肤中的致癌途径。本研究的目的是确定与磺酰氟烷相比，DPP-4抑制剂是否与黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的发生率有关。使用英国临床实践研究数据链接的研究设计和方法，我们为从2007年到2019年的每个皮肤癌结果组装了两个新用户的主动比较人群。对于黑色素瘤，该队列包括96 739 DPP-4抑制剂使用者和209 341个磺酰尿素使用者，以及96 411 DPP-4抑制剂使用者和208 626个非黑色素瘤皮肤癌的磺酰脲使用者。倾向得分精细分层加权的COX比例危害模型用于估计具有95％置信区间的危害比（HRS）（黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的CIS）。总体而言，与磺酰氟烷相比，DPP-4抑制剂与黑色素瘤的风险降低了23％（分别为49.7 vs 65.3人，分别为每100000人； HR 0.77，95％CI 0.61至0.96）。随着累积使用持续时间的增加，HR逐渐降低（0 - 2年HR 1.14，95％CI 0.84至1.54; 2.1 - 5年HR 0.44，95％CI 0.29至0.66;> 5年HR 0.33，95％CI 0.14至0.14至0.74）。相比之下，与磺酰氟菌相比（分别为448.1 vs 426.1每100000人年； HR 1.06，95％CI 0.98至1.15）相比，这些药物与非黑色素瘤皮肤癌的发生无关。在这项基于人群的大型队列研究中得出的结论是DPP-4的抑制剂与磺氟脲相比，与黑色素瘤的风险降低有关，但非黑色素瘤皮肤癌的风险降低了。
二肽基肽酶1抑制作中性粒细胞介导的炎症性疾病的潜在治疗方法
hal是一个多学科的开放访问档案，用于存款和传播科学研究文件，无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
基于肽的乳腺癌治疗策略的最新进展
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因。因此，迫切需要有效且副作用小的乳腺癌治疗和预防疗法。多年来，人们一直在研究靶向抗癌材料、乳腺癌疫苗和抗癌药物，以分别减少副作用、预防乳腺癌和抑制肿瘤。有大量证据表明，基于肽的治疗策略、良好的安全性和适应性功能的结合对乳腺癌治疗很有前景。近年来，肽基载体因其与细胞中过表达的相应受体的特定结合而受到乳腺癌靶向治疗的关注。为了克服内化程度低的问题，可以选择细胞穿透肽 (CPP) 来增加渗透性，这是因为 CPP 与细胞膜之间存在静电和疏水相互作用。基于肽的疫苗处于医学发展的前沿，目前，13 种主要的乳腺癌肽疫苗正在 III 期、II 期、I/II 期和 I 期临床试验中进行研究。此外，已实施了包括递送载体和佐剂在内的肽基疫苗。最近，许多肽已用于乳腺癌的临床治疗。这些肽表现出不同的抗癌机制，一些新型肽可以逆转乳腺癌对易感性的抵抗力。在本综述中，我们将重点介绍用于乳腺癌治疗和预防的肽基靶向载体、CPP、肽基疫苗和抗癌肽的当前研究。
二肽基肽酶4抑制剂对阿尔茨海默氏病的神经保护作用：叙事评论
脑和淀粉样蛋白发生的胰岛素抵抗是与糖尿病相关的认知下降和阿尔茨海默氏病（AD）发育的主要病理特征。越来越多的证据表明，在糖尿病患者中维持葡萄糖对防止AD发育是有益的。二肽基肽酶4抑制剂（DDP4IS）是一类新型葡萄糖降低药物，通过增加胰岛素排泄并降低胰甘蓝素水平，在最近的研究中显示了神经保护潜力。本评论巩固了早期和新研究的现有证据，这些研究调查了DPP4I使用，AD和其他认知结果之间的关联。超出DPP4I的有益于减轻胰岛素抵抗和降解葡萄糖的降低，对潜在的DPP4I药物的潜在神经保护的基本机制被分类为以下各节：（Ferrari等人，Physiol et al。，Physiol et al。 β-淀粉样斑块的形成，并减少神经斑纹的形成； DPP4I增加了神经保护性DPP4底物的生物活性，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1），依赖性葡萄糖胰岛素肽（GIP）和基质衍生的因子-1α（SDF-1α）等; DPP4I对神经元细胞和脑内结构的多效作用，包括抗炎性，抗氧化和抗凋亡。我们进一步重新审视了最近发表的流行病学研究，这些研究提供了支持性数据以补充临床前证据。证据有助于告知未来临床研究和指导基于证据的临床实践的理由。鉴于缺乏完整的随机试验，旨在评估DPP4I在防止AD开发和进展方面的影响，因此预计该综述将提供对DPP4抑制作用的有用见解，作为预防AD预防和治疗的潜在治疗靶标。
用于人类原代免疫细胞和造血干细胞中 CRISPR 工程 (PERC) 的肽基核糖核蛋白递送
Srishti U Sahu 1,2,3,10、Madalena Castro 1,2,3,10、Joseph J Muldoon 4,5、Kunica Asija 1,2,3、Stacia K Wyman 1、Netravathi Krishnappa 1、Justin Eyquem 4,5,6,7,8,9、David N Nguyen 1,4,5、Ross C Wilson 1,2,3 隶属关系：1 美国加利福尼亚州伯克利市加州大学伯克利分校创新基因组学研究所。2 美国加利福尼亚州伯克利市加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系。3 美国加利福尼亚州伯克利市加州定量生物科学研究所。4 美国旧金山市格拉德斯通-UCSF 基因组免疫学研究所。5 美国旧金山市加州大学旧金山分校医学系。 6 美国加利福尼亚州旧金山市加利福尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所。7 美国加利福尼亚州旧金山市加利福尼亚大学微生物学和免疫学系。8 美国加利福尼亚州旧金山市加利福尼亚大学海伦·迪勒家庭综合癌症中心。9 美国加利福尼亚州旧金山市加利福尼亚大学人类遗传学研究所。10 这些作者对本研究的贡献相同。
调整核糖体
核糖体的肽基转移酶中心（PTC）催化肽基转移和释放。它由23S核糖体RNA的域V组成，它通过RNA修饰酶进行了大量修饰，这表明这些修饰在功能上很重要。然而，酶的单个敲除（KO）对细菌生长的影响很小，除了研究RRNA修饰对细胞活力的重要性外，需要KOS的组合。我们的协作成功地构建了菌株，该菌株表现出迄今为止最严重的表型和致命的表现，这表明RRNA修饰酶的条件重要性。此外，在PTC“关键区域”周围缺乏23S rRNA的早期重构表现出催化惰性50s。但是，我们的合作构建了一个菌株，所有鉴定的关键区域修饰酶KOED。该菌株是可行的，并且在暗示PTC周围修饰的酶的可塑性时表现出最小的生长不足。尽管这些KO菌株的表型已经很好地表征了，但此类缺陷的分子解释仍然不清楚。在这里，基于生化方法，我指出了酶KO会影响核糖体组装和易位，而不是在两个组合的KO菌株中，而不是肽键的形成或释放。这些结果阐明了神秘的rRNA修饰的重要性和作用。尽管建议在生理pH下进行水解速率限制步骤，但证据是间接的。释放也是通过PTC催化的，并且了解限制速率的步骤可以帮助遗传工程，因为终止密码子的读取可以掺入不自然的氨基酸并治疗遗传疾病。在这里，我使用氟修饰的氨基酸激活了酯电力。在较低pHS处与活化酯的释放反应加速度为限制速率水解的直接证据。肽基转移和释放的机械研究主要基于50S亚基的晶体结构。然而，两个模型反应在50年代均显示出比70年代慢的速度速率，从而质疑其相关性。在这里，我优化了肽基的转移和释放模型反应，尽管在有机溶剂中，但对近物生理速率进行了优化。通过用PEG代替有机溶剂来实现的一种更生理的溶液，可以最能加速肽基转移，但不能释放。这些优化的反应应有助于分析合成核糖体/PTC的活性，并深入了解核糖体的演变。
胰腺癌的风险和2型糖尿病患者的二肽基肽酶4抑制剂的使用：一种倾向得分匹配分析
背景：在长期治疗过程中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的影响尚不清楚，并且对DPP-4抑制剂在胰腺中的癌作用中的作用提高了。早期对胰腺adverse事件的研究报告了结果相互矛盾。方法：本研究分析了2009年1月至2012年12月的韩国国家健康保险服务数据。患有2型糖尿病并服用两种或多种口服葡萄糖药物（GLD）的患者。使用倾向分数匹配的患者（n = 51,482）或其他GLD（n = 51,482）或其他GLD（n = 51,482）的患者使用倾向分数匹配以1：1的比率进行匹配。使用Kaplan-Meier曲线和COX比例危害回归分析计算胰腺癌的风险。结果：在7.95年的中位随访期间，确定了1,051例新的胰腺癌病例。与其他GLD组相比，DPP-4使用的调整后危害比（HR）为0.99（95％置信区间[CI]，0.88至1.12）。在住院期间被诊断为胰腺癌病例的分析中，与服用其他GLD的患者相比，使用DPP-4抑制剂的HR调整后的HR为1.00（95％CI，0.86至1.17）。使用另一个GLD组作为参考组，随着DPP-4抑制剂的暴露率增加，胰腺癌风险升高没有观察到趋势。结论：在这项基于人群的队列研究中，在相对长期的随访过程中，DPP-4抑制剂的使用与胰腺癌风险升高没有显着关联。
磺酰氟菌和二肽基肽酶4抑制剂对2型糖尿病患者体内脂肪变化百分比变化的影响
患有28例患者，患有磺酰脲，24例患有DPP-4抑制剂。在磺酰脲组中，人体脂肪百分比从基准时的31.97±8.77％增加到12周时的32.65±8.94％（p = 0.041），而在DPP-4抑制剂组中，脂肪的脂肪量减少了31.87±7.41％，在基线为31.41％至31.41％，至31.24±0.5％±8.5％±5.5％±8.5％±0.5％±0.5％±。在磺酰脲基团中，基线时体重从基线时的67.25±14.79千克（kg）降低到12周时的66.97±14.62 kg（p = 0.429）。在DPP-4抑制剂组中，体重从基线时的66.56±10.82 kg降低到12周时的65.76±12.56 kg（p = 0.079）。在磺酰脲组中，总体水从基线时的32.54±6.65 l减少到12周时的32.06±6.51 l（P = 0.084），而在DPP-4抑制剂组中，总体水从基线下的32.46±5.39 l降至32.18±5.48±5.48 les。骨骼肌质量从磺基脲组的24.78±5.12 kg降至24.4±5.04 kg（p = 0.041），在DPP-4抑制剂组中从24.74±4.2 kg降至24.74±4.2 kg至24.53±4.25 kg（p = 0.666）。