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World File Search System肾癌
2023; 19(1): 167-182. doi: 10.7150/ijbs.78321 综述泌尿生殖系统癌症中的外泌体：新兴的耐药介质和有前景的生物标志物
泌尿生殖系统癌症被认为是一组发生在泌尿系统和男性生殖系统中的特定恶性肿瘤，最常见的亚型是肾细胞癌 (RCC)、膀胱尿路上皮癌 (UC) 和前列腺癌 (Pca)，主要影响男性个体。据估计，2022 年美国将有超过 432,680 例泌尿生殖系统癌症新发病例和 66,490 例死亡病例。泌尿生殖系统癌症占美国男性癌症新发病例的 39%，其中仅前列腺癌就占诊断病例的 27%[1]。尽管早期诊断和治疗的进步导致前列腺癌（-11.9%）、溃疡性结肠炎（-1.5%）和肾癌（-0.9%）的年龄标准化癌症死亡率在 1971 年至 2019 年期间有所下降，但泌尿生殖系统癌症仍占男性估计癌症死亡人数的 15%[2]。在临床实践中，建议对早期或局限性泌尿生殖系统恶性肿瘤进行手术治疗，包括肾细胞癌的部分肾切除术 [3]、膀胱肿瘤的经尿道切除术 [4] 和前列腺癌的经尿道前列腺切除术 (TURP) [5]。然而，
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 联合放射疗法对肾细胞癌脑转移的治疗效果
根据 2020 年估计的新增癌症病例，肾癌是第八大癌症类型 ( 1 , 2 )。男性确诊人数 (44,120 人) 是女性 (29,700 人) 的两倍 ( 2 )。肾细胞癌 (RCC) 是主要类型，占肾癌的 85% ( 2 , 3 )。RCC 细分为透明细胞 RCC 和非透明细胞 RCC 组织学亚型。透明细胞 RCC (ccRCC) 占 RCC 的 75% ( 4 )。大约三分之二的 RCC 患者（疾病局部且主要接受手术治疗）的 5 年生存率为 93% ( 2 )。这些患者中约 50% 会出现复发 ( 5 )。三分之一的 RCC 患者在诊断时有转移性疾病的证据 ( 2, 6 )。区域扩散患者的 5 年生存率为 70%，而远处转移患者仅为 12% ( 2 )。转移性 RCC 的治疗包括免疫调节、分子靶向和免疫检查点抑制剂等进展。这些药物改善了转移性 RCC 的治疗效果，2008 年至 2017 年死亡率每年下降 1% ( 2 , 7 )。大约 4–17% 的 RCC 患者会出现脑转移，其中约 50% 的患者出现多发性病变 ( 5 , 8 , 9 )。未经治疗的脑转移性 RCC 患者的中位生存期约为 3.2 个月 ( 10 )。包括 RCC 在内的任何原发部位脑转移的治疗都涉及手术和放射治疗 ( 10 , 11 )。手术主要用于治疗局限性脑部疾病 ( 12 )。多发性脑损伤通常用 WBRT 治疗（10、12、13）。虽然 RCC 病理被认为具有放射抗性，但 WBRT 已显示出略微改善的局部控制率（高达 60%）和 3 至 7 个月的中位生存期（9、14、15）。另一方面，SRS 报告的局部控制率要好得多，从 83% 到 96%，中位生存期在 9.5 至 13 个月之间（5、16-22）。在 SRS 中添加 WBRT 对控制远处脑部疾病没有帮助（16、23）。对比研究未报告联合治疗相对于单独使用 SRS 有任何生存优势（24、25）。因此，治疗模式随着时间的推移发生了变化，更多地使用 SRS 代替 WBRT，并且添加全身治疗已显示出 RCC 和脑转移瘤患者的生存率提高（26）。已批准用于治疗 mRCC 的分子靶向药物主要针对两个靶点：与血管生成相关的血管内皮生长因子 (VEGF) 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR)，后者是细胞增殖的关键成分，已知可上调缺氧诱导因子 (HIF) 的表达 ( 27 )。自 2005 年以来，FDA 批准了几种抑制这两个因子之一的新型药物用于治疗 mRCC，称为 VEFGR 抑制剂和 mTOR 抑制剂；此外还有免疫治疗药物 ( 7 , 27 – 29 )。
FDA接受肾脏的TLX250-CDX（Zircaix®）的BLA ...
墨尔本（澳大利亚）和印第安纳波利斯，位于（美国） - 2025年2月26日。 Telix Pharmaceuticals Limited（ASX：TLX，NASDAQ：TLX，TLX，TELIX，公司）今天宣布，美国（美国）食品和药物管理局（FDA）已接受了其生物学许可申请（BLA）的突破性肾脏肾脏癌症宠物1 Imaging Agent tlx250-CDX（Zirca-Zircaix®-Zirca-Zirm®-89-89-89-89-89-89-89 ZIMB）优先审查并提供了2025年8月27日的PDUFA 3日期，为2025年的美国商业发布铺平了道路。 如果经批准，TLX250-CDX将成为最准确和非侵入性诊断和表征清晰细胞肾细胞癌（CCRCC）的商业成像剂，这是肾癌的最常见和最具侵略性的亚型之一。 它通过特异性结合与碳酸酐酶IX（CAIX）（一种经过验证的靶蛋白）在95％的CCRCC细胞中表达，从而产生具有高肿瘤与背景比的图像，并且读取器内和读取物一致性高。 BLA基于Telix成功的全球3阶段3锆石4研究，该研究表明CCRCC的灵敏度为86％，特异性为87％和93％的阳性预测值（PPV），包括在很小的，难以检测的病变中5。 这项研究的结果于2024年9月在柳叶刀肿瘤学上发表，由布莱恩·舒赫（Brian Shuch）教授（加利福尼亚大学，洛杉矶大学，加州大学洛杉矶分校）和同事6进行了同行评审的手稿。 该论文概述了对一种新的非侵入性技术的至关重要的需求，该技术可以准确地检测和区分患者的CCRCC与其他肾脏肿块，并得出结论，TLX250-CDX满足了这一需求，并且“有可能改变实践。”墨尔本（澳大利亚）和印第安纳波利斯，位于（美国） - 2025年2月26日。Telix Pharmaceuticals Limited（ASX：TLX，NASDAQ：TLX，TLX，TELIX，公司）今天宣布，美国（美国）食品和药物管理局（FDA）已接受了其生物学许可申请（BLA）的突破性肾脏肾脏癌症宠物1 Imaging Agent tlx250-CDX（Zirca-Zircaix®-Zirca-Zirm®-89-89-89-89-89-89-89 ZIMB）优先审查并提供了2025年8月27日的PDUFA 3日期，为2025年的美国商业发布铺平了道路。如果经批准，TLX250-CDX将成为最准确和非侵入性诊断和表征清晰细胞肾细胞癌（CCRCC）的商业成像剂，这是肾癌的最常见和最具侵略性的亚型之一。它通过特异性结合与碳酸酐酶IX（CAIX）（一种经过验证的靶蛋白）在95％的CCRCC细胞中表达，从而产生具有高肿瘤与背景比的图像，并且读取器内和读取物一致性高。BLA基于Telix成功的全球3阶段3锆石4研究，该研究表明CCRCC的灵敏度为86％，特异性为87％和93％的阳性预测值（PPV），包括在很小的，难以检测的病变中5。这项研究的结果于2024年9月在柳叶刀肿瘤学上发表，由布莱恩·舒赫（Brian Shuch）教授（加利福尼亚大学，洛杉矶大学，加州大学洛杉矶分校）和同事6进行了同行评审的手稿。该论文概述了对一种新的非侵入性技术的至关重要的需求，该技术可以准确地检测和区分患者的CCRCC与其他肾脏肿块，并得出结论，TLX250-CDX满足了这一需求，并且“有可能改变实践。”Precision Medicine首席执行官凯文·理查森（Kevin Richardson）说：“我们很高兴FDA接受了这一BLA，因为它使我们更近一步将我们的突破性产品带给患者。我们的目标是彻底改变肾癌的管理，就像PSMA-PET/CT 7扫描改变了前列腺癌的管理一样。通过为肾脏肿块提供更明确的临床诊断，我们认为氧化锆2将帮助医生做出更及时，自信的患者管理决策，并更快地使患者清楚地了解其疾病和治疗方案。在Telix成功的泌尿外科系列中进一步建设，我们准备在2025年将这种强大的Precision Medicine产品推向市场。”关于TLX250-CDX
转移性透明细胞肾细胞癌的治疗管理：每十年一次的革命
摘要：透明细胞肾细胞癌 (RCC) 的致癌作用主要由 VHL 基因失活引起，导致血管内皮生长因子 (VEGF) 过度表达。21 世纪，针对 VEGF 及其受体 (VEGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的使用彻底改变了转移性肾癌的治疗。卡博替尼或仑伐替尼等新一代 TKI 的最新发展使得绕过第一代抗 VEGFR TKI 的一些耐药机制成为可能。2010-2020 年间，免疫检查点阻断 (ICB) 疗法的发展彻底改变了包括 RCC 在内的许多实体癌的一线和后续治疗管理。双联 ICB 或 ICB 加抗 VEGFR TKI 组合现在是晚期透明细胞 RCC 患者的标准治疗方法。为了优化这些联合疗法，同时保持患者的生活质量，前瞻性随机试验正在根据预后风险选择患者，评估升级和降级策略。最后，新的治疗方法，例如针对缺氧诱导因子 (HIF) 和使用抗体-药物偶联物 (ADC)、CAR-T 细胞或放射性药物开发创新疗法，都是进一步改善患者生存的潜在候选方法。
针对 IL-6 细胞因子家族
摘要 慢性炎症已被认为是癌症的典型特征。它由细胞因子调控，细胞因子是肿瘤微环境 (TME) 的主要调节器，因为它们代表了癌细胞、肿瘤基质和免疫系统之间的主要通讯桥梁。白细胞介素 (IL)-6 是炎症和癌症之间联系的关键细胞因子。IL-6 家族的许多细胞因子，包括 IL-6、制瘤素 M、白血病抑制因子、IL-11、IL-27、IL-31、睫状神经营养因子、心脏营养素 1 和心脏营养素样细胞因子因子 1，已被证明可通过调节 TME 引发肿瘤促进作用，使它们成为癌症治疗的有吸引力的治疗靶点。免疫检查点阻断 (ICB) 免疫疗法的发展从根本上改变了一些癌症的结果，包括黑色素瘤、肺癌和肾癌，尽管这并非一帆风顺。然而，ICB 在其他实体肿瘤中的疗效有限。最近的报告支持慢性炎症和 IL-6 细胞因子信号传导与免疫疗法的耐药性有关。本综述总结了有关 IL-6 相关细胞因子在调节免疫 TME 和对 ICB 的反应方面意义的现有临床前和临床数据。此外，还讨论了将 ICB 与针对 IL-6 细胞因子成员的疗法相结合用于癌症治疗的潜在临床益处。
肾细胞癌酪氨酸激酶抑制剂耐药机制
摘要 肾细胞癌 (RCC) 是最常见的肾癌类型，是全球癌症发病率和死亡率的重要原因。抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与免疫检查点抑制剂 (ICI) 联合使用是晚期 RCC 患者的一线治疗选择之一。这些疗法针对血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶通路和其他对癌症增殖、存活和转移至关重要的激酶。TKI 已显著改善晚期 RCC 患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。然而，随着耐药性的产生，几乎所有患者最终都会因使用这些药物而出现病情进展。本综述概述了 RCC 中的 TKI 耐药性，并探讨了不同的耐药机制，包括替代促血管生成途径的上调、上皮间质转化 (EMT)、由于外排泵和溶酶体隔离导致的细胞内药物浓度降低、肿瘤微环境的改变（包括骨髓衍生细胞 (BMDC) 和肿瘤相关成纤维细胞 (TAF)）以及单核苷酸多态性 (SNP) 等遗传因素。全面了解这些机制为开发能够有效克服 TKI 耐药性的创新治疗方法打开了大门，从而改善了晚期 RCC 患者的预后。
评估中枢神经系统转移患者的抗癌药物
I. 引言本指南旨在描述 FDA 对 CDER 和 CBER 监管的抗癌药物或生物制品 2 的临床试验设计的建议，这些建议旨在支持产品标签，描述中枢神经系统 (CNS) 转移患者的抗肿瘤活性，这些转移患者源自中枢神经系统 (CNS) 以外的实体瘤。FDA 目前关于将脑转移患者纳入临床试验的想法在行业指南《癌症临床试验资格标准：脑转移》（2020 年 7 月）中有所涉及。3 本文件的内容不具有法律效力，也不旨在以任何方式约束公众，除非明确纳入合同。本文件仅旨在向公众说明法律规定的现有要求。除非引用特定的监管或法定要求，否则 FDA 指南文件（包括本指南）应仅被视为建议。FDA 指南中的“应该”一词的使用意味着建议或推荐某事，但不要求某事。II.背景 最常转移到中枢神经系统的实体肿瘤是小细胞和非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和肾癌。4 中枢神经系统转移性疾病包括脑或脊髓的实质转移，以及涉及软脑膜、蛛网膜下腔软脑膜和脑脊液 (CSF) 的软脑膜疾病 (LMD)。LMD 可能表现为
肾细胞癌中的细胞外囊泡
肾细胞癌 (RCC) 是最常见的肾癌类型。越来越多的证据表明，细胞外囊泡 (EV) 协调了 RCC 的肿瘤发生、转移、免疫逃避和药物反应中的多个过程。EV 是纳米大小的脂质膜结合囊泡，几乎所有类型的细胞都会分泌到细胞外环境中。大量生物活性分子（如 RNA、DNA、蛋白质和脂质）都可以通过 EV 传递，以进行细胞间通讯。因此，EV 的丰富内容是通过计算分析和实验验证进行生物标志物识别的诱人资源库。具有出色生物相容性和生物分布的 EV 是天然平台，可以对其进行设计以提供可行的 RCC 治疗药物输送策略。此外，EV 在 RCC 进展中的多方面作用也提供了实质性目标并促进了基于 EV 的药物发现，这将通过使用人工智能方法加速。本文综述了EVs在肾细胞癌发生、转移、免疫逃避、耐药等方面的重要作用，并展望了EVs在肾细胞癌中的应用前景，包括生物标志物识别、药物载体开发、药物靶标发现等。
大曼彻斯特应对癌症战略不平等问题
8 Barclay, ME、Abel, GA、Greenberg, DC、Rous, B. 和 Lyratzopoulos, G.，2021 年。英格兰乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、子宫内膜癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、直肠癌、肾癌和卵巢癌诊断分期的社会人口统计学差异及其对人口的影响。《英国癌症杂志》，124(7)，第 1320-1329 页。9 2020 年英国癌症：社会经济剥夺，2020 年。英国癌症研究中心。10 Niksic, M.、Rachet, B.、Warburton, FG、Wardle, J.、Ramirez, AJ 和 Forbes, LJL，2015 年。英格兰的癌症症状意识和症状表现障碍——我们对癌症清楚吗？。《英国癌症杂志》，113(3)，第 533-542 页。 11 Moffat, J.、Hinchliffe, R.、Ironmonger, L. 和 Osborne, K.，2016 年。确定预期的求助障碍以促进英国癌症的早期诊断。公共卫生，141，第 120 页。12 Abel, GA、Shelton, J.、Johnson, S.、Elliss-Brookes, L. 和 Lyratzopoulos, G.，2015 年。27 种常见和罕见癌症中不同性别、年龄和贫困程度的癌症急诊表现差异。英国癌症杂志，112(1)，第 S129-S136 页。
针对 hERG1 和 β1 整合素复合物进行癌症治疗
摘要 简介：尽管取得了巨大进展，但仍然需要新的治疗靶点和策略，特别是对于某些转移性癌症（乳腺癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌和透明细胞肾癌）。离子通道可被视为良好的癌症生物标志物和抗肿瘤治疗靶点。考虑到 hERG1 钾通道是抗肿瘤治疗的新靶点，这些概念尤其重要。 涵盖领域：大量证据表明，hERG1 在人类癌症中异常表达，特别是在侵袭性癌症中。一个相关的基石是发现，在癌细胞中，该通道以一种非常特殊的构象存在，严格与整合素受体的 β1 亚基结合。hERG1/β1 整合素复合物不会出现在心脏中。基于这一证据，我们开发了一种新型单链双特异性抗体 (scDb-hERG1-β1)，该抗体特异性靶向 hERG1/β1 整合素复合物，并在临床前实验中发挥抗肿瘤作用。专家意见：由于许多 hERG1 阻断剂会产生严重的心脏毒性作用（室性心律失常），因此不能将 hERG1 阻断用于抗肿瘤治疗，因此必须确定不同的策略来特异性靶向癌症中的 hERG1。通过双特异性抗体 scDb-hERG1-β1 靶向 hERG1/β1 整合素复合物可以克服此类障碍。