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大环肽抑制剂陷阱MRP1在催化无能的构象中
三磷酸腺苷结合盒（ABC）转运蛋白，例如多药耐药蛋白1（MRP1），通过在质膜上输出异种化合物来预防细胞毒性。然而，构型MRP1功能阻碍了某些癌症的血脑屏障递送，而MRP1过表达导致获得的多药耐药性和化学疗法衰竭。小分子抑制剂具有阻断底物运输的潜力，但很少显示MRP1的特异性。在这里，我们鉴定出一种名为CPI1的大环肽，该肽抑制了MRP1，但显示出对相关多药物多糖转运蛋白P-糖蛋白的最小抑制作用。在3.27Å分辨率下的冷冻电子显微镜（冷冻EM）结构表明，CPI1与生理底物白细胞三烯C4（LTC 4）在同一位置结合MRP1。与两个配体相互作用的残基都包含大型，柔性的侧链，它们可以形成各种相互作用，揭示了MRP1如何识别多个结构无关的分子。CPI1结合可以防止三磷酸腺苷（ATP）水解和底物转运所需的构象变化，这表明它可能具有作为治疗候选者的潜力。
即时注释；药物化学
AMP腺苷单磷酸HBD氢键供体6-APA 6-氨基酸氨基酸HPLC高性能液体液体液体ATP ATP三磷酸腺苷色谱cns中枢神经系统IND研究对dagycyl-dycyl-applicatition dna dna dna dna dna deoxybibonuciity ipoxyl ipoxyl i oxylir ipoxyl imoxyl troffsyl trofffriffiend inosivir triffsixy dmshthe dmetherty dmeththe dmeththe dmeththents dmeththents posphide磷酸盐涂鸦磷酸化。静脉内EGF表皮生长因子MAOI单胺氧化酶抑制剂EGF-R表皮生长因子mRNA Messenger RNA受体NDA新药物施用EP酶结合的产物NMR核磁共振与酶 - 基层酶（酶）酶 - 基层酶（复杂）pip2 pip2 pip2 PLC phospholipase C GCP good clinical practice QSAR quantitative structure-activity GDP guanosine diphosphate relationship GLP good laboratory practice RNA ribonucleic acid GMP good manufacturing practice rRNA ribosomal RNA GTP guanosine triphosphate SAR structure-activity relationship HBA hydrogen bond acceptor tRNA transport RNA
r e v i e w smart纳米板响应于癌症治疗中精确药物递送的肿瘤微环境
摘要：肿瘤微环境（TME）是一个复杂而动态的实体，包括基质细胞，免疫细胞，血管和细胞外基质，与癌症的发生和发展密切相关。利用肿瘤的共同特征，例如酸性环境，酶和缺氧，研究人员开发了一种有希望的癌症治疗策略，称为纳米载的药物的反应迅速释放，专门针对肿瘤组织或细胞。在这篇全面的综述中，我们提供了TME响应性纳米植物的当前基本原理和最先进的智能策略的深入概述，其中包括酸性pH，高GSH水平，高级腺苷三磷酸腺苷，过表达的酶，低氧和还原环境。此外，我们还展示了TME响应性纳米颗粒的最新进步。总而言之，我们彻底研究了TME响应性纳米药物的直接挑战和前景，并期望这些有针对性的纳米成型的进步将实现TME的利用，克服或调节，最终导致更有效的有效癌症治疗。关键词：肿瘤微环境，刺激反应，药物输送，癌症治疗，智能生物医学
MI Medic 4.1.5最终
正常生命力：HR：100-180，RR：30-60，收缩BP：60-100 mmHg，Bg> 60 mg/dl复苏药物 - （确认浓度是指定的剂量体积肾上腺素剂量肾上腺素（1 mg/10 mg/10 ml填充的syringe syringe Q 3-3-5 m）0.0 0.0 0.0 0.000.000.100.000.100.1000.100.100.1000.1000.100。抗抗震V-FIB（或宽宽复合心动过速*）25 mg 0.5 ml Lidocaine（100 mg/5 ml）IV/IO iv/io（150 mg/3 mL）IV/IO，可击击的V-FIB（100 mg/5 ml）IV/IO，可击击V-fib（可震动的V-fib（或宽宽）（或宽宽）tachycardia*）6 mg 0.3 mg 0.3 mg/ig/ig/i.3 ml atropim/ltropiv/ltropine intropine（1 Ml）1 M ltropiv/1 M ltropopine（1 Ml）1 Ml a tropopine（1 Ml）1 M ltropiv心动过缓对肾上腺素无反应0.1 mg 1 ml *腺苷（6 mg/2 mL）IV/IO 1st剂量。0.1 mg/kg。 SVT（HR> 220）0.5 mg 0.2 ml *腺苷（6 mg/2 mL）IV/IO 2nd剂量。 SVT（HR> 220）1 mg 0.4 ml肾上腺素IV/IO（1 mg/10 ml）推剂 - 稀释剂量 - 稀释1 ml，用9 ml盐水= 10 mcg/1 ml 5 mcg 5 mcg 0.5 mc 0 mcg 0.5 ml（稀释）0.1 mg/kg。SVT（HR> 220）0.5 mg 0.2 ml *腺苷（6 mg/2 mL）IV/IO 2nd剂量。SVT（HR> 220）1 mg 0.4 ml肾上腺素IV/IO（1 mg/10 ml）推剂 - 稀释剂量 - 稀释1 ml，用9 ml盐水= 10 mcg/1 ml 5 mcg 5 mcg 0.5 mc 0 mcg 0.5 ml（稀释）
血脑屏障的生物学和模型在CRISPR中完善定位
CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) is a natural bacterial defense system against bacteriophage infection that has recently been harnessed for genome and tran- scriptome editing in a wide range of organisms based on the generation of double-strand DNA breaks (DSBs) and RNA cleavage (3, 24, 32, 47, 52, 58, 73, 76, 79, 91，127）。是根据工程II（CAS9）和VI型（CAS13）可编程核酸酶，DNA和RNA基础编辑，质量编辑以及CRISPR干扰/激活（CRISPRI/A）编辑（CRISPRI/A）编辑（CRISPRI/A）编辑，启用与基本疾病的校正和安装基本疾病的校正和安装，40个基本疾病的突变（30; 69–71、87、105、115、135），例如转录扰动（138）和表观遗传调节（94）。这些基于DNA的编辑器是通过没有DSB活性的死亡CAS9（DCAS9）或CAS9 Nickase（CAS9N）的融合而生成的，只有对胞嘧啶脱氨酶的活性（例如，APOBEC和C-TO-T编辑的APOBEC和辅助）或trans-FER RNA（TRNA）腺苷（TRNA）腺苷氨基氨基酶（例如，tada）（例如，tada）（37）（37）（37）（37）。RNA编辑系统是通过将DCAS13B/DCAS13D/DCAS13X融合而成的，没有RNA裂解活性与腺苷脱氨酶结构域（例如，ADAR2 DD用于A-TO-I编辑）或工程型胞质Deam-Inase Inase Insaine（例如，ADAR2DD）的87，C-TON 7，c-us-n.7，c.-ty 7，c c. 47，c. 47，c.-ty 7，c-ty 7，c-ty 7，c-us-c.-edy in 13，c-u-u--u-u-udy in 13，c-u-udy in 34，c-u-u--为了启用序列特异性基因组调节，DCAS蛋白还融合到多个基因调节效应子，例如逆转录酶（10），转录阻遏物和激活剂（40，101）和表观遗传性调节器（17，99）。
揭示……的功能和进化景观
RNA 编辑是一种重要的转录后修饰，它通过选择性修饰 RNA 序列来增加转录组的多样性和灵活性 (Schaub & Keller, 2002)。这些序列变化有效地改变了转录本的编码潜力、可变剪接、RNA 折叠和 RNA 稳定性 (Pullirsch & Jantsch, 2010)。此外，RNA 编辑水平 (EL) 在发育过程中动态变化，并且在组织之间变化很大 (Tan et al., 2017; Wahlstedt et al., 2009; Ye et al., 2017)，范围从 0% 到 100%。相比之下，对于二倍体生物，等位基因改变会影响 100% 的等位基因产物和 50% 的总基因产物 (Gommans et al., 2009; Wang et al., 2019)。因此，与基因组突变的普遍全有或全无性质相比，RNA 编辑的进化成本要低得多，并促进了转录组可塑性，从而导致表型变异——这是对选择压力的适应性反应。腺苷到肌苷 (A-to-I) 是最常见的 RNA 编辑类型，通过作用于 RNA (ADAR) 酶的腺苷脱氨酶将双链 RNA 中的腺苷转化为肌苷。这种类型的编辑的进化和动态景观在哺乳动物、头足类动物和果蝇中得到了很好的描述 (Duan et al., 2017; Graveley et al., 2011; Hung et al., 2017; Liscovitch-Brauer et al., 2017; Tan et al., 2017; Ye et al., 2017)。此外，A 到 I 的 RNA 编辑被认为是适应性进化的重要驱动力，尤其是在大脑发育和功能方面（Duan et al., 2017; Gommans et al., 2009; Graveley et al., 2011; Wahlstedt et al., 2009）。
线粒体丙酮酸载体抑制剂的最新进展
在真核细胞中，线粒体是内共生器官，与各种细胞过程有关，包括能量消耗，生物合成，信号转移和程序性细胞死亡。1显着，它们是创建三磷酸腺苷（ATP）的主要位置，腺苷三磷酸腺苷（ATP），包括所有生物的通用自由能载体，包括所有五个呼吸链络合物和所有三羧酸周期（TCA）酶。在细胞质和线粒体基质之间的代谢物交换对于执行这些代谢过程是必要的，这些代谢过程仅限于线粒体腔室并保留内部内稳态。电压依赖性阴离子通道允许微小的分子穿过外部线膜。然而，线粒体内膜（IMM）对分子和离子高度渗透，必须依靠特定的转运蛋白和通道来连接细胞质和线粒体的代谢。线粒体载体家族成员执行大部分运输步骤。2其他转运蛋白家族包括线粒体丙酮酸载体（MPC）。3 MPC是一种蛋白质复合物，存在于线粒体内膜中，并负责将丙酮酸从线粒体转运到线粒体基质中，其中丙酮酸转化为乙酰基氧乙烯酶A（乙酰辅酶A）。ace-tyl-coa进入TCA循环，并在其中进一步氧化。另外，线粒体中的丙酮酸也可以通过吡二酸酯羧化酶的羧化来参与糖异生，以产生草乙酸以补充TCA循环。7如上所述，除了被运输到线虫外，丙酮酸还可以通过细胞质中的乳酸脱氢酶（LDH）还原为乳酸。MPC是在1970年代4提出的，最初被称为BRP44L（脑蛋白44样）和BRP44（脑蛋白44）。它在2003年被鉴定在酵母中，并在2012年进一步鉴定在哺乳动物中。3,5,6 MPC是一个相对较小的杂物，由两个亚基组成，分别由12和14 kDa组成，分别为12和14 kDa。
INCB160058的临床前评估
AKT，蛋白激酶B; CREB，环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白；细胞仪，飞行时间的细胞仪； DMSO，二甲基磺氧化物； ERK，细胞外信号调节激酶； IRF，干扰素调节因素； Jak，Janus激酶； MAPKAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶； MEK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PI3K，磷酸肌醇-3激酶； STAT，信号换能器和转录激活因子； TPO，血小子蛋白； wt，野生型。AKT，蛋白激酶B; CREB，环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白；细胞仪，飞行时间的细胞仪； DMSO，二甲基磺氧化物； ERK，细胞外信号调节激酶； IRF，干扰素调节因素； Jak，Janus激酶； MAPKAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶； MEK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PI3K，磷酸肌醇-3激酶； STAT，信号换能器和转录激活因子； TPO，血小子蛋白； wt，野生型。
在不断增长的经济中发育迟缓和浪费
嘌呤能系统包括P1和P2受体，这些受体被ATP及其代谢产物激活。它们在成人神经元和神经胶质细胞中表达，在脑功能上至关重要，包括神经调节和神经元信号传导。作为P1和P2受体在整个胚胎发生和发育中都表达，纯净信号传导在周围和中枢神经系统的发展中也具有重要作用。在这篇综述中，我们介绍了嘌呤能受体的表达模式和活性及其在神经系统的胚胎和产后发育期间的信号传导方式的表达模式和活性。特别是，我们回顾了嘌呤能信号传导的参与，在大脑发育的所有关键步骤中，即在神经干细胞增殖，神经元分化和迁移以及星形胶质生成和少突胶质发生中。然后，我们回顾了显示ATP和腺苷信号通路在形成周围神经肌肉连接以及中央GABA能和谷氨酸盐突触中的关键作用的数据。最后，我们研究了开发过程中嘌呤能系统放松管制的后果，并讨论了在成人阶段靶向其在ATP和ATP和腺苷途径重新激活的疾病中的治疗潜力。
绝对定量和基础分辨率测序揭示了人类转录组跨伪嘧啶的全面景观
假嘧啶（ψ）是细胞RNA中最丰富的修饰之一。但是，其功能仍然难以捉摸，这主要是由于缺乏高度敏感和准确的检测方法。在这里，我们引入了2-溴丙烯酰胺辅助的环化测序（BAC），该测序（BACS）可以实现ψ-to-c转变，以在单基准分辨率下对ψ进行定量分析。BAC允许精确鉴定ψ位置，尤其是在密集修改的ψ区和连续的尿苷序列中。BAC检测到人rRNA和剪接小核RNA中的所有已知ψ位点，并生成了人类小核仁RNA和TRNA的定量ψ图。此外，BAC同时检测到腺苷对肌苷编辑位点和N 1-甲基腺苷。假氨酸合酶TRUB1，PUS7和PUS1的耗竭阐明了它们的靶标和序列基序。我们进一步确定了爱泼斯坦 - 巴尔病毒编码的小RNA Eber2中高度丰富的ψ114位点。出乎意料的是，将BAC应用于RNA病毒面板表明其病毒转录本或基因组中没有ψ，从而阐明了病毒家族的假胞苷化差异。