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在中断免疫检查点抑制剂后三年多的检查点抑制剂肺炎的复发
我们的医院。她在房间空气上的氧饱和度为96％。在没有发烧或关节炎或皮肤病变迹象的两个肺田中都可以听到细裂纹。实验室测试显示，白细胞计数为8,100/μL，C反应蛋白（CRP）水平22.0 mg/dl（正常范围：<0.3 mg/dl），乳酸脱氢酶（LDH）的LE VEL（LDH）为195 IU/L（正常范围：110-224 IU/L），SP-D级别，SP-D级别，<229 ng：<229 ng e <229 ng e <229（<229）（<229 ng s n of 229 ng s n of 229（<229）。 Ng/mL）和KL-6水平为131 U/ml（NOR MAL范围：<500 u/ml）。抗氨基酰基-TRNA合成酶（ARS）抗体，抗核抗体，蛋白酶3（PR-3）和MyE洛哌迪酶（MPO）抗营养性细胞质抗体为阴性。胸部X射线显示在双侧下肺场（图1A）中显示网状泥泞，胸部的计算机断层扫描（CT）显示出有多个具有支气管扩张的巩固和周围的地面玻璃粘着不相差（GGOS）（GGOS）在两个肺中（图2A）。这些发现与ILD的Radiogra phic模式中的CRYP切换组织肺炎（COP）类似于。她的痰液和支气管灌洗液（左B9）没有细菌学发现。经支气管肺活检标本（左B9）的病理发现显示，组织肺炎，导致CIP诊断为CTCAE 2级。ni卷被停用，她接受了类固醇脉搏疗法（甲基强酮1000 mg，持续3天），然后接受predniso lone（PSL）40 mg/天（1 mg/kg/day）。放射线学发现在开始类固醇治疗后六天被证明是显着的（图1B），并且在15周内逐渐降低了类固醇剂量。在完成CIP并完成PSL锥度完全缓解后五天，她抱怨胸痛和发烧。Influenza antigen test was negative and laboratory tests showed a white blood cell count of 9,600 /μL (neutrophils: 81.9%, eosino phils: 2.7%, lymphocytes: 9.1%), CRP level 25.8 mg/dL, LDH level 190 IU/L, Sp-D level 144 ng/mL, KL-6 level 113 U/mL procalcito nin水平0.11 ng/ml（正常范围：<0.11 ng/ml）和βD葡萄糖水平7.6 pg/ml（正常范围：<20 pg/ml）。她再次被诊断出患有肺炎，并接受了抗生素疗法（tazo bactam/piperacillin Hydrate）的治疗，但她的病情没有改善。她被诊断出患有CIP的复发（图1C，2B），并在类固醇脉冲治疗后被卫生后40 mg/天被重新启动，这导致了显着改善。在2020年4月，PSL逐渐减少到5.0 mg/天的十天后，她抱怨胸部不适，并经历了第二次CIP的反复出现（图1D，2C）。PSL增加到30 mg/天，然后在6个月内逐渐变细至10 mg/天。在2021年4月，CT扫描显示右上和中叶（图2D）的GGO（图2D）表明无症状的CIP在没有必要的情况下解决了无需戒指的ggos。在2022年11月将PSL剂量逐渐减少到7.5 mg/天之后，患者经历了CIP的弯曲，导致2023年1月呼吸困难。（图1E），PSL剂量增加到10 mg/天。从那以后，患者接受10 mg/天的PSL剂量时，CIP没有进一步的复发（图1F）。
主题：羊膜和缘干细胞移植，用于治疗眼部条件
摘要和证据分析：有或不带有缝合线和边缘干细胞移植的人类羊膜移植已有多年用于治疗眼科条件。这些条件中的许多条件很少，导致进行RCT的困难。角膜溃疡和熔体很常见和可变，并且预计不会有其他RCT。在角膜移植后发生主动炎症时，未发现角膜穿孔的证据，需要进行辅助治疗。Khokhar等人（2005年）报道了30例（30眼）患有难治性神经营养的角膜溃疡的RCT，这些患者被随机地进行HAM移植（n = 15）或用tar骨或绷带接触镜头进行常规治疗。在3个月的随访中，HAM组中有73％的患者表现出完全上皮化，而常规组中有67％的患者。Suri等人（2013年）报道了11例没有对常规治疗反应的神经营养性角膜病患者的眼睛。Prokera插入之前的平均治疗持续时间为51天。11例患者中有5名（45.5％）被认为取得了成功。Liu等人（2019年）对角膜溃疡的17项研究（390眼）进行了系统的综述。除1项研究外，所有研究都是在美国以外进行的。有30名患者有1个RCT，其余的研究为前瞻性或回顾性病例系列。角膜愈合。完整的上皮化发生更快，并且在更多的患者中达到了。在报告视力的12项研究（222眼）中，113只眼睛（53％）提高了视力改善率。yin等人（2020年）比较了24例角膜感染性溃疡患者的上皮化和视觉结局，并且视力少于20/200，他们接受了（n = 11）或没有（n = 13）自固定的羊膜膜的治疗。在2018年在其机构中启动了羊膜的利用，从而可以对2个治疗组进行回顾性比较。Suri等人（2013年）还报道了33例33例患者的35只眼睛，这些患者接受了各种眼部表面疾病治疗的患者。九只眼睛有未愈合的角膜溃疡。在有此适应症的9例（22％）患者中有2名（22％）中看到了完全或部分成功。Keirkhah等人（2008年）报道说，在9例有边缘干细胞缺乏缘的患者中使用火腿。患者进行了表面角膜切除术，以去除结膜化的pannus，然后使用纤维蛋白胶进行HAM移植。在7例患者中使用了另外的prokera斑块。除2例患者外，所有人都观察到了视力的提高。Pachigolla等人（2009年）报道了一系列20例接受过眼表面疾病的植入物的患者。 6例患者有水缘干细胞缺乏症，具有化学灼伤史。用Prokera治疗后，6例患者中有3名具有光滑的角膜表面，并将视力提高到20/40。其他3例患者的最终视力为20/400，手指计数或光感知。症状已经存在大约2年。dos Santos Paris等人（2013年）发表了一份RCT，将新鲜的火腿与基质穿刺进行了比较，以治疗大胆的角膜病患者的疼痛。在等待角膜移植或没有眼睛看不见的眼睛的四十例患者患有乳腺癌的疼痛患者被随机分为两种治疗方法。ham在最多180天的随访中导致了更常规的上皮表面，但是与公牛的存在或严重程度或疼痛持续时间有关的处理之间没有差异。由于对疼痛的影响类似，作者建议初始使用较简单的基质穿刺程序，仅在疼痛无法解决的情况下使用HAM。Sharma等人（2016年）进行了一个RCT，该RCT分配了25名患者（50
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，
美联储发酵
在生物技术中，批处理培养物涉及在开始时将所有培养基组件放在反应堆中，除了大气气体和其他控制剂。这会随着时间的推移而创建一个不稳定的系统，而营养浓度不断变化。饲料批量文化通过无菌添加营养来修改这种修改，从而创建一个半开放的系统，其中液体培养体积随系统添加而增加。这种方法提高了生产率，产生更好的结果并允许更高的细胞密度。连续培养是一个连续的过程，在该过程中，添加营养并同时去除培养汤，由于平衡的进料和进料速率而保持恒定体积。比较这些方法揭示了关键差异：批处理文化使用封闭的系统，一开始就提供了所有营养，而Fed Batch则使用具有系统添加的半关闭系统。连续培养在开放系统中运行，并具有连续的营养添加和去除。过程的持续时间也有所不同，当产品形成时，批处理和批量停止，而连续文化通过不断删除产品来保持生产。微生物在每种方法中都经历不同的阶段：批处理和饲料批次经历滞后，原木，固定和死亡阶段，而连续培养物将微生物保持在滞后和对数阶段。这些方法之间的内部环境和养分量也有所不同，批处理具有不稳定的环境和恒定的营养量，饲料批量保持恒定的环境，养分量增加，并且连续培养保持环境和营养量稳定。4。•发酵过程在开始时将环境从外部转变为内部。•营养水平和条件会影响微生物的周转率，这在两者都保持良好时是最佳的。•控制微生物生长和所需产品在发酵过程中有所不同。•批处理培养物利用大型发酵罐，而饲料群则使用小型发酵罐，并且连续培养物使用小型发酵罐。•建立批处理文化很简单，而建立饲料批次或连续文化则需要更多的复杂性和精力。•产品的产量在发酵类型上有所不同，在某些过程中看到了高收率。•劳动需求根据发酵的类型而有所不同，其中一些人需要比其他人少的劳动力。•投资要求也有所不同，某些流程需要比其他流程更高的投资。•控制方法可以简单，快速或复杂，并且取决于所使用的发酵技术。•发酵主要用于生产二级产品，例如抗生素和重组蛋白。•最终产品是通过下游处理步骤获得的。综合生物技术（2017）Yang＆Sha，“生物处理模式的初学者指南，美联储批次和连续发酵” doi：10.1016/b978-08-08-0888504-9.00112-4。本文概述了Fed Batch反应堆培养物，这是一种生物技术过程，在培养过程中，将一种或多种营养素喂给生物反应器，从而可以控制底物浓度。这种现象称为分解代谢物抑制。在控制营养水平会影响产品产量或生产力的情况下，该技术很有用。饲喂群培养特别有效。这些酸的形成称为细菌crabtree效应。分解代谢物抑制在微生物中提供了易于代谢能源（如葡萄糖）时，ATP浓度的增加会导致抑制酶的生物合成，从而导致能源源代谢较慢。许多参与分解代谢途径的酶都受到这种调节的约束。一种克服分解代谢物抑制的方法是饲喂群培养物，在该培养物中，葡萄糖浓度保持较低并受到生长的限制，从而使酶生物合成消除。青霉子素的青霉素发酵就是一个例子。5。使用需要特定养分的可营养性突变体在微生物过程中的，多余的养分供应会促进细胞的生长，但由于反馈抑制和终产产物抑制而抑制了代谢物的积累。 所需养分的饥饿减缓了细胞的生长和产生。 通过在有限的养分量上种植突变体，可以最大化所需的代谢物积累。 该技术用于工业氨基酸的生产，例如赖氨酸生产羟基氨基或苏氨酸/蛋氨酸/蛋氨酸的谷胱甘肽谷氨酰胺突变体。 6。 指定的化合物在培养液体中的存在形成共抑制剂，当其浓度保持较低时，允许持续的基因表达。 7。，多余的养分供应会促进细胞的生长，但由于反馈抑制和终产产物抑制而抑制了代谢物的积累。所需养分的饥饿减缓了细胞的生长和产生。 通过在有限的养分量上种植突变体，可以最大化所需的代谢物积累。 该技术用于工业氨基酸的生产，例如赖氨酸生产羟基氨基或苏氨酸/蛋氨酸/蛋氨酸的谷胱甘肽谷氨酰胺突变体。 6。 指定的化合物在培养液体中的存在形成共抑制剂，当其浓度保持较低时，允许持续的基因表达。 7。所需养分的饥饿减缓了细胞的生长和产生。通过在有限的养分量上种植突变体，可以最大化所需的代谢物积累。该技术用于工业氨基酸的生产，例如赖氨酸生产羟基氨基或苏氨酸/蛋氨酸/蛋氨酸的谷胱甘肽谷氨酰胺突变体。6。指定的化合物在培养液体中的存在形成共抑制剂，当其浓度保持较低时，允许持续的基因表达。7。用抑制启动子对基因的表达控制抑制启动子的基因的转录被DNA上的全抑制剂和操作员区域的组合抑制。美联储文化允许这样做。示例包括TRP启动子和Phoa启动子。延长运营时间，补充水分流失和降低培养汤粘度粘度的饲料批次策略用于工业生物过程中，以达到高细胞密度。通常，饲料溶液高度浓缩以避免生物反应器稀释。蛋白质已广泛研究其生长模式和局限性。该方法涉及以精确的速度将营养直接添加到培养物中，这有助于防止形成不良的副产品和氧气稀缺。该技术对于维持微生物繁殖的稳定环境至关重要。一种类型的Fed批次培养物，称为不断喂养的批量培养（CFBC），涉及在整个过程中以恒定的速率喂养限制生长的底物。该方法在数学上和实验上都得到了良好的建立，并且可以适用于固定容量或可变体积系统。在理想的情况下，细胞成倍地生长，通过按照这种生长成比例调整进料速率，可以维持细胞的特定生长速度，同时保持底物浓度恒定。这种方法允许对反应速率进行更多控制，并防止技术局限性，例如反应堆或氧转移困难中的冷却问题。指数填充的批量培养（EFBC）是另一种变化，涉及随着时间的时间呈指数增长的饲料率，以匹配细胞的指数生长速率。此外，它提供了代谢控制，以防止渗透作用，分解代谢产物抑制和形成不良的副产品。可以采用不同的策略来控制喂养过程中的生长，包括控制参数，例如氧气水平，葡萄糖浓度，pH，氨水水平和温度。这些方法对于维持微生物产生所需蛋白质的最佳条件至关重要，同时最大程度地减少了不需要的副产品的产生。大肠杆菌高细胞密度的生物层化方法