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人类细胞色素P450 17A1结构具有前列腺癌药物阿比瑞酮的代谢产物，揭示了底物结合可塑性和第二个结合位点
乙酸阿比特酮是用于cast割前列腺癌的第一线治疗。该前药在体内被脱乙酰化至阿比特龙，这是Cy- Toochrome P450 17A1（CYP17A1）的有效和特定的抑制剂。cyp17a1执行了两个顺序步骤，这些步骤是驱动前列腺癌增殖的and-drogens的生物合成所需的，这类似于乳腺癌中的雌激素。可以进一步在类固醇A环上向多种代谢产物进行体内转移，并抑制CYP17A1。尽管其设计为主动站点 - 定向底物类似物，但阿比罗酮及其代谢产物表现出混合竞争性/非竞争性抑制作用。为了理解它们的结合，我们用三个主要的阿比罗酮代谢物解决了CYP17A1的X射线结构。尽管类固醇A环和取代基的构型不同，但在CYP17A1活性位点上，所有三个结合了类固醇芯与I螺旋的堆积物，并且A环C3酮或羟基氧形成与Abiraterone本身相似的N202的氢键。用3-酮，5α-阿比罗酮的CYP17A1结构求解至2.0Å，这是CYP17A1复合物迄今为止最高的分辨率。该结构在f/g环附近具有额外的电子密度，这可能是抑制剂的第二个分子，并且可以解释非竞争性内在。相邻ASN52的突变使其在该空间中定位其侧链，维持酶活性并预先定量外围配体的结合。总的来说，我们的发现提供了对阿比罗酮代谢产物结合和CYP17A1功能的进一步见解。
Cas9 通过错配和超螺旋调节离散步骤来查询 DNA
CRISPR-Cas9 核酸酶因其可编程靶向和切割 DNA 的能力而被广泛用作分子和细胞生物学工具。Cas9 通过解开 DNA 双螺旋并将其相关向导 RNA 的 20 个核苷酸部分与一条 DNA 链杂交，形成 R 环结构来识别其目标位点。需要对 R 环形成进行动态和机械描述，以了解目标搜索的生物物理学，并开发合理的方法来减轻脱靶活动，同时考虑基因组中扭转应变的影响。在这里，我们使用转子珠跟踪 (RBT) 研究了 Cas9 R 环形成和坍塌的动力学，这是一种单分子技术，可以同时以碱基对分辨率监测 DNA 解旋和实时荧光标记大分子的结合。通过测量双螺旋解旋时的扭矩变化，我们发现 R 环形成和坍塌通过瞬时离散中间体进行，与初始种子区域内的 DNA:RNA 杂交一致。通过在受控机械扰动下对靶序列和脱靶序列进行系统测量，我们描述了序列错配的位置依赖性效应，并展示了 DNA 超螺旋如何调节 R 环形成的能量景观并决定进入能够稳定结合和切割的状态。与此能量景观模型一致，在批量实验中，我们观察到生理负超螺旋下的混杂切割。本文提供的 DNA 询问的详细描述提出了改进 Cas9 作为基因组工程工具的特异性和动力学的策略，并可能启发利用对 DNA 超螺旋的敏感性的扩展应用。
Cas9 通过错配和超螺旋调节离散步骤来查询 DNA
CRISPR-Cas9 核酸酶因其可编程靶向和切割 DNA 的能力而被广泛用作分子和细胞生物学工具。Cas9 通过解开 DNA 双螺旋并将其相关向导 RNA 的 20 个核苷酸部分与一条 DNA 链杂交，形成 R 环结构来识别其目标位点。需要对 R 环形成进行动态和机械描述，以了解目标搜索的生物物理学，并开发合理的方法来减轻脱靶活动，同时考虑基因组中扭转应变的影响。在这里，我们使用转子珠跟踪 (RBT) 研究了 Cas9 R 环形成和坍塌的动力学，这是一种单分子技术，可以同时以碱基对分辨率监测 DNA 解旋和实时荧光标记大分子的结合。通过测量双螺旋解旋时的扭矩变化，我们发现 R 环形成和坍塌通过瞬时离散中间体进行，与初始种子区域内的 DNA:RNA 杂交一致。通过在受控机械扰动下对靶序列和脱靶序列进行系统测量，我们描述了序列错配的位置依赖性效应，并展示了 DNA 超螺旋如何调节 R 环形成的能量景观并决定进入能够稳定结合和切割的状态。与此能量景观模型一致，在批量实验中，我们观察到生理负超螺旋下的混杂切割。本文提供的 DNA 询问的详细描述提出了改进 Cas9 作为基因组工程工具的特异性和动力学的策略，并可能启发利用对 DNA 超螺旋的敏感性的扩展应用。
风力涡轮机的旋转方向是否会影响稳定的大气边界层中的唤醒？
摘要。稳定的地层大气边界层通常以旋转的风向为特征，其中风向随着北半球的身高而顺时针旋转。风涡轮激素通过从圆形形状延伸到椭球。我们通过大型模拟研究了这种拉伸和涡轮旋转方向之间的关系。顺时针旋转，逆时针旋转和非旋转执行器圆盘涡轮机嵌入前体模拟的风场中，没有风向，并且在北半球ekman螺旋中，导致六个组合旋转旋转和风流风条件。唤醒强度，延伸，宽度和偏转取决于Ekman螺旋的子午成分与执行器盘的旋转方向的相互作用，而如果不存在veer，则圆盘旋转的方向仅略微修改唤醒。由于超级碟片旋转的效果，跨度的放大或弱化/重新转换和垂直风组件导致差异。它们也存在于唤醒的流风数和总湍流强度中。在逆时针旋转的执行器盘的情况下，跨度和垂直风组件直接在转子后面增加，从而在整个唤醒中沿相同的旋转方向产生相同的旋转方向，而其强度则下降。可以通过与兰金涡流的流向流动的简单线性叠加来解释负责此差异的物理机制。但是，在顺时针旋转执行器盘的情况下，与流动相比，近唤醒的跨度和垂直风组件被削弱甚至精通。与遥远的尾流相比，这种弱化/回归导致流动旋转强度的下风增加，甚至在近尾流中的不同旋转方向上增加了强度。
血流动力学表明左心室辅助装置植入后有和没有中风结果的患者之间的差异
中风仍然是用左心室辅助装置（LVAD）治疗的心力衰竭患者并发症和死亡率的主要原因。血液动力学起着LVAD中风后风险和病因的核心作用。然而，对血液动力学变量的详细定量评估及其与LVAD支持患者的中风结果的关系仍然是一个挑战。用于植入后血液动力学的植入前评估的方式可以帮助应对这一挑战。我们为数字双胞胎队列的12例LVAD支持介绍了一硅血流动力学分析； 6报告了中风结果，而没有6个。对于每个患者，我们创建了一个后植物双胞胎，其LVAD流出移植物从心脏门控的CT图像中重建；以及通过去除LVAD流出移植物和从主动脉瓣开口的驱动流量来估计基线流的前植物双胞胎。使用描述符来表征螺旋流，涡流产生和壁剪应力的表征。与没有中风的病例相比，在6例中，螺旋流动，涡流产生和壁剪应力的描述符的平均值更高。将LVAD驱动流动的描述符与估计的植入前流量进行比较时，正螺旋的程度较高，与没有的情况相比，中风的病例中的涡度和壁剪较低。我们的研究表明，LVAD植入后血液动力学的定量分析。从植入前的流动场景中进行的血液动力学改变可能会揭示与LVAD支持期间中风结果相关的隐藏信息。这对理解中风病因具有广泛的影响；并使用患者数字双胞胎进行LVAD治疗计划，手术优化和功效评估。
对血清素，多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白及其AlphaFold2的结构生物信息学研究预测了水溶性的QTY变体，并揭示了L-> q，i-> t，i-> t，i-> t，f-> y和q-> y and q-> y和q-> y和t-> i and t-> i and> i和y-> i和y-> i和y-> i和y-> i和y-> i和y-> i和y-> f
单胺转运蛋白包括5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素的转运蛋白在单胺能突触信号中起关键作用，涉及多种神经系统和生理疾病的分子病因。尽管是至关重要的药物焦油，但由于跨膜蛋白在细胞膜中的定位，对跨膜蛋白的研究仍然具有挑战性。为了解决这个问题，我们介绍了使用QTY代码设计的7种单胺转运蛋白及其水溶性变体的结构生物信息学研究，该研究是通过系统地代替疏水性氨基酸（L），Valine（v），Isolealucine（Isolecomine（I）和苯基丙氨酸（I）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）（f）） Tyro-sine（y）尽管有明显的蛋白质跨膜序列差异（44.27％-51.85％），但所产生的数量变体显示出相似的等电点（PI）和分子量。虽然它们的疏水表面大大降低，但这种变化导致结构改变最小。定量，AlphaFold2预测的QTY变体结构与RMSD0.492Å-1.619Å的相似性显着相似。伴随着取代氨基酸的结构相似性，我们的研究揭示了基因组数据库中的多个数量和反向的数量变化。我们进一步分析了它们的表型和拓扑特征。通过将进化游戏理论扩展到生物学的分子基础，我们提供了对化学不同α-螺旋的进化动力学的见解，它们在不同的化学治疗应用中的用途以及诊断医学的开放可能性。我们的研究合理化的是，单胺转运蛋白的数量变体不仅可能成为医学，结构和探索研究的独特工具，而且这些转运蛋白也可能是当代治疗靶标，为多种疾病提供了一种新的治疗方法。
2024年11月25日
苏珊·柯林斯（Susan Collins）尊敬的副主席副主席美国参议院华盛顿特区，20510年亲爱的主席科尔（Dear Cole），默里（Murray）主席，默里（Murray），排名成员德拉劳（Delauro）和柯林斯副主席，代表27个无签署的组织代表代表科学社会，非营利组织，兽医研究机构和众议院的投资，我们的投资统治，我们的投资机构，我们正在敦促众议院，我们正在敦促投资机构，我们的投资机构，众议院，替代机构的投资，财政年度（FY）2025拨款账单。国会在推进美国生物医学研究方面发挥了至关重要的作用，我们非常感谢其两党在过去几十年中的支持。对立法的投资，例如《 21 Century Cures Act》，以及对诸如大脑计划和癌症月光螺旋的研究计划的支持，导致了对基本生物学和疾病的基本见解。涉及动物的研究是这些努力的重要方面，对于科学家和兽医而言，他们将继续建立现有发现并开发新的和改进的治疗方法，从而使人类和动物受益。但是，当前的研究环境在维持美国科学技术方面的竞争优势面临着巨大的挑战。拨款法案和报告中包括的立法任务造成了科学研究的不必要障碍。挑战包括在需求增加，缺乏员工和技术专家以及增加成本和行政负担导致研究延迟的情况下的资源短缺。在科学领导仍然至关重要的时候，FY25拨款法案草案中的拟议语言可能会恶化这些挑战。这种情况不仅威胁着我们生物医学劳动力的实力，而且还会降低我们国家对公共卫生挑战有效和迅速反应的能力。特别有问题的主题包括：
研究公共安全监控人工智能的文章
为了保障公共安全而进行的技术监控（例如，摄像头、传感器、手机、 OSINT）渗透到个人生活的方方面面。在本文中，我们提出了这样一种观点，即人工智能的加入改变了监控生态系统的运作方式，因此值得产生一个新概念：监控人工智能生态系统。监控人工智能生态系统由相互关联的不同参与者（技术、人类、超人类、组织等）组成，所有这些参与者都参与了人工智能辅助的监控任务。它们不仅包含任何技术生态系统的通常复杂性，还包含人工智能的额外复杂性，具有技术和社会方面的新兴特征。我们主张在人工智能生态系统中开展工作时采用多方面视角，并描述（受人类学启发的）理解和解开人工智能监控生态系统的方法。民主控制的人工智能监控的发展需要系统地考虑五重螺旋（公共、私人、民间社会、学术界、自然）中的伦理、法律和社会方面（ELSA）。我们强调明确定义五重螺旋的哪些观点在人工智能监控中被考虑，哪些观点没有被考虑，以实现一套透明的（ELSA）价值观来指导人工智能监控的开发和实施。我们提供了一个示例，说明我们如何在智能城市技术开发和应用的试验场（即所谓的“生活实验室”）的背景下开发和应用（部分）这些方法。在这里，我们采取积极参与学者作为“批判性朋友”的立场，参与复杂的创新和评估过程。我们与该领域的对话伙伴一起，梳理和反思我们所探索的生活实验室设置中蕴含的（公共安全）价值观。最后，我们呼吁人们不要将监控人工智能系统理解为一个需要解决的问题，而要将其理解为一个需要高度多样化的利益相关者讨论的持续过程。
线粒体的自然和人工机制...
在发现DNA双螺旋的十年后，Magrit和Sylvan Nass发现线粒体具有自己的双链DNA（线粒体DNA，mtDNA），其结构与核DNA的差异[1]。目前，已经确定，长度为16,659 bp的人类圆形mtDNA编码37个基因，这对于细胞氧化磷酸化（OXPHOS）和稳定的能量产生至关重要[2，3]。高度紧凑的mtDNA具有与核基因组不同的许多特征[4]，其中一些特征导致mtDNA的独特遗传漂移。线粒体基因组的传播严格是母体。单亲遗传是在大鼠[5]和小鼠[6]中首次显示的，然后在人类中确认[7]。尽管有几项研究辩论了两种族裔mtDNA的遗传[8-11]，但这种情况似乎非常罕见，并且它们的机制在很大程度上尚不清楚。其次，线粒体基因组以多个副本存在。一个SO-MATIC细胞含有约10 3 –10 4分子mtDNA [12，13]。最常见的是，一个细胞只有一种类型的线粒体基因组。这种情况 - hom质 - 通常会在mtDNA的所有等位基因膨胀时发生。但是，考虑到与核DNA相比的mtDNA突变率的增加，mtDNA的有缺陷拷贝可以与细胞中的野生型等位基因共存[14-17]。这种现象称为异质是线粒体基因组的特异性。多细胞生物中的不同细胞可能具有多种mtDNA物种。这种异质性可能在不同的发展阶段发生，并朝着不可限制的方向进行。更重要的是，异质的水平可能在一个人的器官之间以及一个单个家族中的个体之间在同一组织或器官的细胞之间变化[18]。定义异质质的原因，动力学和驱动力将提供有关许多线粒体疾病的遗传和进展的见解，在人群中，其流行率约为1：4300 [19]。
rinaldi基督教课程1
出生于1984年7月31日在科莫出生：已婚，两个子办公室：Polifab - Polifab - Politecnico di Milano的物理部，通过G. Colombo 81，20133 Milano电子邮件：Christian.rinaldi@rinaldi@polimi@polimi.it电话： 36545363200 Research ID: A-5686-2018 Web site: rinaldi.faculty.polimi.it/ I am an Associate Professor at Politecnico di Milano working on novel materials and phenomena related to spin-orbit physics ( spin-orbitronics ), research motivated by the willingness to exploit the spin of carriers in innovative electronic devices beyond CMOS.我从半导体Spintronics的博士学位开始了我的职业生涯。我探索了光旋取向和锗中旋转转运的物理。i开发了有效的自旋光二极管，通过自旋滤波来检测光螺旋的程度（adv。mater。2012）。作为捷克共和国物理研究所（T. Jungwirth教授）的客座研究人员，我通过对Cumnas进行开创性的研究为抗firomagnetic Spintronics的领域做出了贡献，为全电动读物和撰写反铁磁铁（Nature Commun。2013）。之后，我将精力投入到铁电性和自旋物理学的结合上，以寻求磁性或旋转传输的电气可控性。我为人工多表情的经典，非易失性的电力控制（自然公社2014，Adv。 电子。 mater。 2016）。 我撰写了对锗植也的第一次光谱研究（adv。 mater。 2016）。2014，Adv。电子。mater。2016）。我撰写了对锗植也的第一次光谱研究（adv。mater。2016）。我能够为开发自旋纹理的铁电剂作为铁电rashba半导体的发展设定独立的研究路径。i证明了这些材料允许对散装的散装式旋转纹理的前所未有的非挥发性控制（Nano Lett。2018）和硅兼容半导体中的自旋转换（自然电子2021）。这样的发现开放了一个全新的领域，并诞生了CMO之外的新设备，该设备能够进行记忆和基于旋转的计算，并在未来几十年的电子设备上具有超级功耗。