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Torrs两个成分系统调节颤音中的高静水压力响应TMAO还原酶的表达
高静水压力（HHP）调节的基因表达是微生物适应深海环境的最常见策略之一。以前我们表明，HHP诱导的三甲胺N-氧化物（TMAO）还原酶提高了深海菌株弧菌Fluvialis Qy27的压力耐受性。在这里，我们研究了HHP响应性调节TMAO还原酶Tora的分子机制。通过构建Torr和Tors缺失突变体，我们证明了两个组件调节剂Torr和传感器TOR是托拉的HHP响应性调节的原因。与已知的HHP响应性调节系统不同，HHP的丰度不受HHP的影响。在保守的磷酸化位点改变的δTOR突变体的互补表明，这三个位点对于底物诱导的调节是必不可少的，但仅位于替代递质结构域中的组氨酸与压力响应性调节有关。 总的来说，我们证明了HHP诱导TMAO还原酶是通过Torrs系统介导的，并提出了通过底物诱导的压力响应调节中信号转导的分叉。 这项工作提供了对压力调节基因表达的新知识，并将促进对微生物对深海HHP环境的适应性的理解。互补表明，这三个位点对于底物诱导的调节是必不可少的，但仅位于替代递质结构域中的组氨酸与压力响应性调节有关。总的来说，我们证明了HHP诱导TMAO还原酶是通过Torrs系统介导的，并提出了通过底物诱导的压力响应调节中信号转导的分叉。这项工作提供了对压力调节基因表达的新知识，并将促进对微生物对深海HHP环境的适应性的理解。
单核细胞人白细胞抗原DR表达患有心肺旁路的年轻婴儿
Alexis Chenouard，Marie Rimbert，Nicolas Joram，CécileBraudeau，Antoine Roquilly等。胸腔手术年鉴，2021，111（5），第1636-1642页。10.1016/j.athoracsur.2020.05.071。hal-04706563
在多种细胞和疾病状态中基因表达的解码序列决定因素
序列功能模型可预测基因组DNA序列的基因表达，已证明对许多生物学任务有价值，包括了解顺式调节语法和解释非编码遗传变异。然而，当前的最新模型已在很大程度上接受了来自健康组织或细胞系的散装表达谱的培训，并且还没有学会在大型单细胞转录组数据集中捕获的精确细胞类型和状态的特性。因此，他们缺乏在各种组织和疾病环境中的特定细胞类型或状态下执行这些任务的能力。为了解决这一差距，我们提出了Decima，该模型可以从其周围的DNA序列中预测基因的细胞类型和条件 - 特异性表达。decima在超过2200万个细胞的单细胞或单核RNA测序数据上进行了训练，并成功地基于其序列成功预测了看不见基因的细胞类型特异性表达。在这里，我们证明了Decima揭示驱动细胞类型特异性基因表达的顺式调节机制及其在疾病中的变化，以预测细胞类型分辨率下的非编码变异效应，并使用精确调谐的，情境特异性功能设计调节性DNA元件。
doi：10.31557/apjcp.2025.26.2.611乳腺癌患者的PARP表达和糖酵解率限制酶的治疗靶向
背景：乳腺癌是一种异质性疾病，其特征是不同的生化，组织学和临床特征。PARP1和糖酵解速率限制酶在癌症进展中起关键作用，使它们成为有前途的治疗靶标。目的：本研究旨在评估乳腺癌患者中PARP1和关键糖酵解酶（HK，PFK和PK）的表达水平，并评估其作为治疗指标的潜力。材料和方法：研究中包括120名参与者（60名乳腺癌患者和60名健康对照组）。血液样本以测量使用ELISA的PARP1表达和糖酵解酶的水平。进行统计分析以比较两组。 结果：与健康对照组相比，乳腺癌患者的PARP1表达和糖酵解酶水平（HK，PFK和PK）明显更高（P <0.0001）。 结论：PARP1和关键糖酵解酶的过表达表明它们参与了乳腺癌的进展，并强调了它们作为治疗靶标和生物标志物的潜力。进行统计分析以比较两组。结果：与健康对照组相比，乳腺癌患者的PARP1表达和糖酵解酶水平（HK，PFK和PK）明显更高（P <0.0001）。结论：PARP1和关键糖酵解酶的过表达表明它们参与了乳腺癌的进展，并强调了它们作为治疗靶标和生物标志物的潜力。
安全：功能和表达的显着性分析
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内源性逆转录病毒表达在间皮瘤发育的实验小鼠模型中激活I型干扰素信号
在间皮瘤发育实验模型中，早期事件包括双链RNA（DSRNA）中编辑水平的增加。我们假设内源性逆转录病毒（ERV）的表达有助于DSRNA形成和I型干扰素信号传导。与非肿瘤样品相比，肿瘤的 ERV和干扰素刺激的基因（ISG）表达明显更高。 12个肿瘤特异性ERV（“ Mesoerv1-12”）被鉴定出来并通过qPCR在小鼠组织中验证。 与间皮瘤细胞相比，小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的“ Mesoerv1-12”表达较低。 “ Mesoerv1-12”水平通过脱甲基化剂5-Aza-2' - 脱氧胞苷的处理显着提高，并伴随着DSRNA和ISGS的水平升高。 与MEF相比，间皮瘤细胞中的基底ISGS表达更高，并且通过阻断IFNAR1和沉默的MAVS，JAK抑制剂r梭替尼显着降低了。 “ Mesoerv7”启动子在5-Aza-CDR处理后，与假小鼠组织以及间皮瘤细胞以及MEF细胞和MEF相比，在石棉暴露的暴露中被脱甲基化。 这些观察结果发现了石棉诱导的间皮瘤的新颖方面，从而导致ERV表达因启动子去甲基化而引起，并且与DSRNA水平的增加和IFN型信号传导的激活相似。 这些特征对于早期诊断和治疗很重要。ERV和干扰素刺激的基因（ISG）表达明显更高。12个肿瘤特异性ERV（“ Mesoerv1-12”）被鉴定出来并通过qPCR在小鼠组织中验证。与间皮瘤细胞相比，小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的“ Mesoerv1-12”表达较低。“ Mesoerv1-12”水平通过脱甲基化剂5-Aza-2' - 脱氧胞苷的处理显着提高，并伴随着DSRNA和ISGS的水平升高。与MEF相比，间皮瘤细胞中的基底ISGS表达更高，并且通过阻断IFNAR1和沉默的MAVS，JAK抑制剂r梭替尼显着降低了。“ Mesoerv7”启动子在5-Aza-CDR处理后，与假小鼠组织以及间皮瘤细胞以及MEF细胞和MEF相比，在石棉暴露的暴露中被脱甲基化。这些观察结果发现了石棉诱导的间皮瘤的新颖方面，从而导致ERV表达因启动子去甲基化而引起，并且与DSRNA水平的增加和IFN型信号传导的激活相似。这些特征对于早期诊断和治疗很重要。
CD44，MMP-2和MMP-9表达在透明细胞肾细胞癌中的预后和临床病理学意义
认为，在包括RCC在内的几种人类恶性肿瘤中，一个被称为癌细胞细胞（CSC）的子集具有自我更新和保留肿瘤生长的能力[3，4，9]。CSC已知与癌症的初始进展，转移和最终复发密切相关[3,4,10,11]。此外，CSC对许多化学治疗剂具有抗药性，因此，消除CSC在癌症治疗中至关重要[3,9,9,12,13]。最近的研究表明，在几种恶性肿瘤中，CD44可以用作CSC标记[3，4]。CD44是一种多功能的I类跨膜蛋白，充当透明质酸的特定受体。它在各种细胞过程中起作用，包括聚集，增殖，迁移和激活以及生长因子的呈现[9，14]。较高水平的CD44表达与多种类型的癌症中的肿瘤浸润，进展和转移有关。在肾脏癌中，CD44表达也被修饰，并已被认为是潜在的预后标记，尽管它在肾细胞癌（RCC）中的预后意义仍在争论中[1，6]。基质金属蛋白酶（MMP）是25个以上超过25个内肽酶降解细胞外基质和基底膜的集合，裂解生长因子，细胞酮以及与细胞表面相关的粘附和信号受体。特别是MMP-2和MMP-9具有降解IV型胶原蛋白的能力，这是基底膜的主要成分。这两个MMP也与肿瘤细胞的恶性表型有关[15，16]。除了它们的侵入性功能外，MMP在细胞增殖和血管生成中也有所影响[17]。因此，MMPS增强了肿瘤的生长和肿瘤性。基于这些特征，越来越多的研究考虑了MMP在各种恶性肿瘤中的病理意义，并表明MMP-2和MMP-9对于评估CCRCC的预后可能很有价值[15，16，18，19]。这项研究旨在分析CCRCC中CD44，MMP-2和MMP-9的免疫组织化表达，并检查与临床病理学参数的关联，并对患者的存活产生影响。这可能有助于阐明与CCRCC的细胞性质有关的可能机制，并确定将来这些标记物在靶向疗法中的潜在效用。
正常衰老期间腹中脑多巴胺和GABA神经元的平行基因表达变化
。cc-by-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2025年3月3日。 https://doi.org/10.1101/2025.02.28.640868 doi：biorxiv preprint
患者IPSC中的基因组编辑纠正了最普遍的USH2A突变，并揭示了有趣的突变mRNA表达曲线
遗传性视网膜营养不良（IRD）的特征是进行性光感受器变性和视力丧失。Usher综合征（USH）是一种综合征IRD，其特征是色素性视网膜炎（RP）和听力损失。USH在临床和基因上是异质的，最普遍的病因基因是USH2A。USH2A突变还解释了大量孤立的常染色体隐性RP（ARRP）病例。这种高预期是由于两个经常性的USH2A突变引起的，C.2276G> T和C.2299delg。由于USH2A cDNA的大尺寸，基因增强疗法是无法访问的。但是，CRISPR/CAS9介导的基因组编辑是可行的替代方法。我们使用了增强的链球菌链球菌（ESPCAS9）的特异性CAS9来成功实现诱导多能干细胞（IPSC）患者的两个最普遍的USH2A突变的无缝校正。我们的结果强调了促进ESPCAS9的高目标效率和特种型的功能。一致地，我们没有在校正后的IPSC中识别出任何非靶诱变，这些诱变也保留了多能性和遗传稳定性。此外，对USH2A表达的分析出乎意料地识别了与C.2276G> T和C.229999delg突变相关的异常mRNA水平，这些突变在校正后恢复。综上所述，我们有效的CRISPR/CAS9介导的USH2A突变校正策略为USH和ARRP患者提供了潜在治疗的希望。
恢复腹侧的GABAB受体表达...
反复暴露于诸如甲基苯丙胺（METH）之类的精神刺激剂中，会在中皮质上的多巴胺系统中诱导神经元适应性，包括腹侧对段区域（VTA）。这些变化导致持续增强的神经元活性，导致多巴胺释放和上瘾的表型增加。在VTA中，GABA B受体介导的神经元抑制作用似乎降低了该系统中多巴胺能活性的一个因素。通过蛋白质磷酸酶2a（PP2A）的GABA B 2亚基的丝氨酸783（Ser783）的去磷酸化似乎触发了精神刺激剂成瘾的啮齿动物中的下调GABA B受体。因此，防止使用干扰肽的GABA B受体与PP2A的相互作用是恢复GABA B受体介导的神经元抑制的有前途的策略。我们以前已经开发了一种干扰肽（PP2A-PEP），该肽抑制了GABA B受体/PP2A相互作用，从而在病理条件下恢复受体表达。在这里，我们检验了以下假设：在甲基化小鼠的VTA中恢复GABA B受体表达减少了成瘾的表型。我们发现，在VTA和伏隔核中，GABA B受体的表达显着降低，但在甲基化小鼠的海马和体感皮层中没有显着降低。将PP2A-PEP输注到甲基化小鼠的VTA中，在VTA中恢复了GABA B受体表达，并抑制了甲基甲基诱导的运动敏化，如开放式测试中所评估的那样。此外，在有条件的位置偏好测试中，将PP2A-PEP施用到VTA中也降低了药物寻求行为。这些观察结果强调了VTA GABA B受体在控制成瘾表型中的重要性。此外，这项研究说明了