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506 用于治疗鸟氨酸转运
费城——2023 年 3 月 22 日——iECURE 是一家基因编辑公司，专注于开发与突变无关的体内基因插入或敲入编辑疗法，用于治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病。该公司今天宣布，欧盟委员会授予该公司的主要候选产品 GTP-506 孤儿药资格，用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症。GTP-506 此前已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 授予的治疗 OTC 缺乏症的孤儿药和儿科罕见病资格。iECURE 首席执行官乔·特鲁伊特 (Joe Truitt) 表示：“获得美国和欧盟的孤儿药资格凸显了我们所做的工作，以证明我们的体内基因编辑方法有可能为急需治疗 OTC 缺乏症的患者提供临床益处。” “如果没有孤儿药资格认定这样的项目，成千上万患有各种罕见病的患者将无法获得药物治疗，从而导致症状无法控制，甚至死亡。获得这一资格认定使我们距离为患有这种毁灭性疾病的儿童提供具有变革性的治疗方案更近了一步。” 欧盟 (EU) 的孤儿药资格认定是由欧盟委员会根据欧洲药品管理局 (EMA) 孤儿药委员会的积极意见授予的。欧盟委员会授予以下产品的孤儿药资格认定：用于治疗、预防或诊断危及生命或慢性衰弱性疾病的产品，这些疾病影响到欧盟不超过万分之五的人，并且如果欧盟没有授权销售的治疗、预防或诊断此类疾病的令人满意的方法，或者如果存在此类方法，该产品对受此疾病影响的人具有显著益处。孤儿药资格认定为公司在欧盟提供了某些好处和激励措施，包括临床方案协助、可能的监管费用豁免或减少以及获批后十年的市场独占权。关于非处方药缺乏症非处方药缺乏症是最常见的尿素循环障碍，是一种遗传性代谢障碍，由负责氨解毒的肝酶基因缺陷引起。患有非处方药缺乏症的个体血液中氨含量可能过高，可能导致严重后果，包括不可逆的神经损伤、昏迷和死亡。这种疾病的严重形式在出生后不久出现，男孩比女孩更常见。早发性严重非处方药缺乏症的唯一治疗方法是肝移植。目前可用的医学疗法不能纠正疾病，也不能消除危及生命的症状或危机的风险。关于 GTP-506 iECURE 对其初始项目（包括非处方药缺乏症）的基因编辑方法，依赖于携带不同有效载荷的双腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送。GTP-506 包含两个载体，一个 ARCUS® 核酸酶载体 (GTP-506A)，用于靶向已充分表征的 PCSK9 基因位点的基因编辑，另一个治疗供体载体 (GTP-506D)，用于插入 OTC 基因以提供
Nrf2 信号促进索拉非尼耐药肝细胞癌细胞中的癌症干细胞性、迁移和 ABC 转运蛋白基因的表达
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，其发病率持续增长，是一个严重的医学问题。HCC 的发展是一个复杂的多步骤过程，最终会导致炎症损害、肝细胞坏死/再生和纤维化沉积 [1]。然而，HCC 的化疗治疗有局限性。目前用于一线全身治疗的药物，如索拉非尼和仑伐替尼，只能延长患者生存期几个月，主要是因为对这些疗法产生了耐药性 [2]。先前的研究报道了导致索拉非尼耐药 HCC 的潜在机制 [3]。核受体结合蛋白 2 (NRBP2) 可能通过影响 Bcl2 和 Akt 通路中存活蛋白的表达来增加 HCC 细胞化疗耐药性 [4]。组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (KDM1A) 可通过激活 Wnt 信号增加 β -catenin 通路，从而降低 HCC 的治疗敏感性 [5]。此外，KRAS 通路加速 RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导，导致索拉非尼耐药 HCC 细胞增殖增加、凋亡抑制 [6]。多项研究表明，癌症干细胞 (CSC) 在癌症复发和对分子靶向疗法的主要耐药性中起着重要作用。最近的研究表明，具有干细胞样特征的 HCC 细胞，例如表达 CSC 表面标志 CD44、EpCAM、CD133 和 CD90，对索拉非尼诱导的细胞死亡表现出抗性 [7]。然而，索拉非尼耐药细胞获得癌症干性的机制仍不清楚 [8]。核因子红细胞衍生2样2 (Nrf2) 信号异常常见于多种癌症，包括 HCC，并参与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗耐药性[9]。Nrf2 有助于维持氧化应激平衡，并可通过激活多种抗氧化基因的转录促进癌细胞在外来化合物毒素下的存活。Keap1/Nrf2 通路被认为是调节细胞防御氧化应激的主要信号级联。此外，Nrf2 通过驱动巨噬细胞极化为 M2 表型并促进癌细胞迁移来影响肿瘤微环境[10]。正常情况下，Keap1 在细胞质中分离并结合 Nrf2，导致蛋白酶体介导的下游基因降解[11]。在某些情况下，Nrf2 从 Keap1 中释放出来并转移到细胞核中，从而激活 ARE 介导的解毒酶基因表达，包括 HO-1 [ 12 ]。HO-1 参与调节 NRF2 靶向的 ATP 结合盒 (ABC) 外排转运体 (ABCC1、ABCG2 等) [ 13 ]。此外，Nrf2 诱导糖酵解基因的表达，并参与对癌细胞干细胞特性很重要的基因的转录调控，从而促进恶性肿瘤的发生 [14]。Nrf2 信号转导的阴暗面在癌症干细胞中也有描述。激活的 Nrf2 可减少 ROS 的产生并对药物产生抵抗性 [15]。作为转录因子，Nrf2 通过基因编辑技术促进了癌症干细胞的肿瘤生成 [16]。在本研究中，我们研究了肝癌细胞对索拉非尼耐药的机制，重点研究了 Nrf2 信号通路。我们检查了索拉非尼耐药的肝癌细胞
减少药水抗性的纳米凝胶申请 -
纳米凝胶在降低癌症耐药性中的应用Vitalis B. Mbuya，N。Vishal Gupta**和Tenzin Tashi药物系JSS药学系，JSS药学院，JSS JSS大学，Sri Shivarathreeshwara Nagara，Mysuru，Mysuru，Karnataka，Karnataka，sri Shivarathreeshwara _____________________________________________________________________________________________ ABSTRACT Different mechanisms in cancer cells become resistant to one or more chemotherapeutics is known as multidrug resistance (MDR) which hinders chemotherapy efficacy.MDR的潜在因素包括增强的药物解毒，药物摄取降低，细胞内亲核试剂水平升高，药物诱导的DNA损伤的修复，过度的药物转运蛋白（例如P-糖苷蛋白（P-GP）），多药耐药性抗性蛋白（MRP1，MRP1，MRP2）（MRP1，MRP2）和乳腺癌耐药蛋白（MRP1，MRP1）和BCRP（BCRP）。已开发出新的化学治疗药物递送系统来打击耐药性和多药耐药性。纳米凝胶用于在癌症化学疗法中更有效地输送药物。这些新颖的应用和技术包括：用于加载siRNA的纳米凝胶。这是一个小的干扰RNA（siRNA）是一类双链RNA分子，该分子由21-23个核苷酸组成，涉及抑制由Messenger RNA编码的蛋白质合成。纳米凝胶用作携带siRNA的载体。另一种技术和应用是基于透明质酸的纳米凝胶 - 药物结合物，其抗癌活性增强，旨在靶向CD44阳性和耐药性肿瘤。关键词：纳米凝胶的应用；耐药性癌症化疗；癌症化疗中的纳米凝胶。在这种技术中，具有疏水性核心的小纳米凝胶颗粒和在超声波化后形成的高药物载荷，并在可生物降解酯连接的水解后证明了持续的药物释放。将在本评论文章中讨论的其他技术和应用程序包括；活化的核苷类似物的新型抗癌聚合物共轭物，具有磷酸化核苷类似物的纳米凝胶制剂和5'三磷酸核苷类似物的5'三磷酸酯的交联聚合纳米凝胶制剂。_____________________________________________________________________________________________ INTRODUCTION The term ‘nanogels' defined as the nanosized particles formed by physically or chemically crosslinked polymer networks that swell in a good solvent.首先引入了术语“纳米凝胶”（纳米凝胶）（纳米凝胶），以定义聚子和非离子聚合物的交联双功能网络，用于递送多核苷酸（交联的聚乙烯胺（PEI）（PEI）（PEI）和聚乙二醇）和（PEG-cl-cl-cl-cl-Pei）。纳米技术领域的突然爆发引入了开发纳米凝胶系统的需求，这些纳米凝胶系统证明了他们以受控，持续和可目标的方式运送药物的潜力。[1]癌症的治疗涉及手术，包括手术，放疗和化疗。化学抗性的发展是治疗局部和传播疾病期间的持续问题。有选择地但不仅靶向积极增殖细胞的大量细胞毒性药物包括诸如DNA烷基化剂，抗替代剂，抗量代谢剂，互化剂和有丝分裂抑制剂等多种基团。抗性构成对药物诱导的肿瘤生长抑制的反应；它可能是异质癌细胞亚群固有的，也可能是对药物暴露的细胞反应。主要机制可能包括涉及多药耐药性（MDR）基因的P-糖蛋白产物以及其他相关蛋白的膜转运的改变，改变了靶酶（例如，突变的拓扑异构酶II），药物激活降低，
副教授Ceyhun Kayihan
。17。CeyhunKayıhan，Emre Aksoy，Su Naz Mutlu（2023）硼毒性在拟南芥的转录水平上诱导硫酸盐转运蛋白。土耳其期刊植物学（如果：1.5），47：1-12（引用：1）。 16。 TürkölmezN，Karakaya M，Ekinci MH，Lucas SJ，Akkayaö，GülisekerM，Kayihan C，ÖzdenY. （2022）。 确定Fraser的光纳（Photinia X Fraseer）和内生细菌PGB_INVIT之间的分子相互作用。 植物细胞，组织和器官培养（如果：3），151：631-649（引用时间：1）。 15。 Emre Aksoy，KubilayYıldırım，Musa Kavas，CeyhunKayıhan，Bayram AliYerlıkaya，IrmakCalık，Ufuk Demirel，Ufuk Demirel，İlkaySevgen（2022）Crıspr/Caspr/Cas基于CASPR/CAS基于基于基因基因基因组的总指南。 分子生物学报告（如果：2.8），49：12151-12164（引用：2）。 14。 KayıhanC，ünalH，Yaprak O，Mutlu S，TunçM，YılmazI。 （2022）发现新的假定基因在WHOAT品种中未知的探针中具有过量的硼反应机制中具有作用。 F1000 Research，19-19（Scopus）。 13。 div>doğaSelinKayıhan，Emre Aksoy CeyhunKayıhan（2021）有毒硼反应性microRNA及其在敏感和倾向的小麦品种中的鉴定和表达谱。 土耳其农业与林业杂志（如果：2.5），45（4）：411-433（引用的时间：6）。 12。 CeyhunKayıhan（2021）诱导花青素生物合成和拟南芥中有毒硼反应性调节的转运。 土耳其期刊植物学（如果：1.5），45：181-191（引用：6）。土耳其期刊植物学（如果：1.5），47：1-12（引用：1）。16。TürkölmezN，Karakaya M，Ekinci MH，Lucas SJ，Akkayaö，GülisekerM，Kayihan C，ÖzdenY. （2022）。 确定Fraser的光纳（Photinia X Fraseer）和内生细菌PGB_INVIT之间的分子相互作用。 植物细胞，组织和器官培养（如果：3），151：631-649（引用时间：1）。 15。 Emre Aksoy，KubilayYıldırım，Musa Kavas，CeyhunKayıhan，Bayram AliYerlıkaya，IrmakCalık，Ufuk Demirel，Ufuk Demirel，İlkaySevgen（2022）Crıspr/Caspr/Cas基于CASPR/CAS基于基于基因基因基因组的总指南。 分子生物学报告（如果：2.8），49：12151-12164（引用：2）。 14。 KayıhanC，ünalH，Yaprak O，Mutlu S，TunçM，YılmazI。 （2022）发现新的假定基因在WHOAT品种中未知的探针中具有过量的硼反应机制中具有作用。 F1000 Research，19-19（Scopus）。 13。 div>doğaSelinKayıhan，Emre Aksoy CeyhunKayıhan（2021）有毒硼反应性microRNA及其在敏感和倾向的小麦品种中的鉴定和表达谱。 土耳其农业与林业杂志（如果：2.5），45（4）：411-433（引用的时间：6）。 12。 CeyhunKayıhan（2021）诱导花青素生物合成和拟南芥中有毒硼反应性调节的转运。 土耳其期刊植物学（如果：1.5），45：181-191（引用：6）。TürkölmezN，Karakaya M，Ekinci MH，Lucas SJ，Akkayaö，GülisekerM，Kayihan C，ÖzdenY.（2022）。确定Fraser的光纳（Photinia X Fraseer）和内生细菌PGB_INVIT之间的分子相互作用。植物细胞，组织和器官培养（如果：3），151：631-649（引用时间：1）。15。Emre Aksoy，KubilayYıldırım，Musa Kavas，CeyhunKayıhan，Bayram AliYerlıkaya，IrmakCalık，Ufuk Demirel，Ufuk Demirel，İlkaySevgen（2022）Crıspr/Caspr/Cas基于CASPR/CAS基于基于基因基因基因组的总指南。分子生物学报告（如果：2.8），49：12151-12164（引用：2）。14。KayıhanC，ünalH，Yaprak O，Mutlu S，TunçM，YılmazI。 （2022）发现新的假定基因在WHOAT品种中未知的探针中具有过量的硼反应机制中具有作用。 F1000 Research，19-19（Scopus）。 13。 div>doğaSelinKayıhan，Emre Aksoy CeyhunKayıhan（2021）有毒硼反应性microRNA及其在敏感和倾向的小麦品种中的鉴定和表达谱。 土耳其农业与林业杂志（如果：2.5），45（4）：411-433（引用的时间：6）。 12。 CeyhunKayıhan（2021）诱导花青素生物合成和拟南芥中有毒硼反应性调节的转运。 土耳其期刊植物学（如果：1.5），45：181-191（引用：6）。KayıhanC，ünalH，Yaprak O，Mutlu S，TunçM，YılmazI。（2022）发现新的假定基因在WHOAT品种中未知的探针中具有过量的硼反应机制中具有作用。F1000 Research，19-19（Scopus）。13。div>doğaSelinKayıhan，Emre Aksoy CeyhunKayıhan（2021）有毒硼反应性microRNA及其在敏感和倾向的小麦品种中的鉴定和表达谱。土耳其农业与林业杂志（如果：2.5），45（4）：411-433（引用的时间：6）。 12。 CeyhunKayıhan（2021）诱导花青素生物合成和拟南芥中有毒硼反应性调节的转运。 土耳其期刊植物学（如果：1.5），45：181-191（引用：6）。土耳其农业与林业杂志（如果：2.5），45（4）：411-433（引用的时间：6）。12。CeyhunKayıhan（2021）诱导花青素生物合成和拟南芥中有毒硼反应性调节的转运。土耳其期刊植物学（如果：1.5），45：181-191（引用：6）。11。div>doğaselinkayıhan，ceyhunkayıhan，YeldaÖzdenCiftçi（2021）过表达冷热硝基还原酶基因的转基因烟草植物在低温下表现出了2,4-二硝基苯二苯二苯二酚的解毒率的增强；国际植物修复杂志（如果：3.2），23（1）：1-9（引用：3）。10。穆罕默德·哈米特·埃金西（Hamit Ekinci）； DoğaSelinKayıhan; CeyhunKayıhan，Yeldaözdençiftçi（2021）MicroRNA在冷冻保存后拟南芥的恢复速率中的作用。植物细胞，组织和器官培养（如果：2.7），144：281-293（引用时间：3）。9。Beal J，Farny N，Angelli T，Selvarajah V，Baldwin G，Taylor R，Gershater M，Kiga D，Marken J，Marken J，Sanchania V，Sison A，Sison A，Workman C，Igem Interlab研究贡献者（Ceyhun Kayihan）。可从光密度对细菌细胞计数的强大估计。Communications Biology，2020年； 3（512）（引用时间：91）。8。zeynep girgin ersoy，ceyhunkayıhan，sedef tunca gedik（2020）与乳酸乳杆菌N8相比，与谷胱甘肽和丙酮酸相比，使用谷胱甘肽和丙酮酸达到更高的尼生蛋白产量。巴西微生物学杂志（如果：2.47），51（3）：1247-1257（引用的时间：1）。7。div>doğaSelinKayıhan，CeyhunKayıhan，Yeldaözdençiftçi（2019）通过拟南芥的生物化学和分子水平的谷胱甘肽依赖性解毒途径调节硼毒性反应。土耳其植物学杂志（如果：1.09），43：749-757（引用的时间：5）。土耳其植物学杂志（如果：1.09），43：749-757（引用的时间：5）。
α-蒎烯与没食子酸对酪氨酸酶活性影响的比较
文章历史：收到日期：2024 年 9 月 12 日/接受修订版日期：2024 年 11 月 16 日 © 2012 伊朗药用植物协会。保留所有权利 摘要 酪氨酸酶是黑色素合成的关键酶。因此，许多酪氨酸酶抑制剂已经在化妆品和药物中进行了测试。本研究的目的是比较没食子酸和 α-蒎烯的抗酪氨酸酶潜力。初步分析是使用分子对接方法进行的。然后，使用蘑菇酪氨酸酶进行实验室实验，以儿茶酚为底物，曲酸为酶的标准抑制剂。使用 DPPH 自由基评估没食子酸和 α-蒎烯的抗氧化活性。对接得分显示没食子酸对酪氨酸酶具有强结合亲和力（ΔG = -6.33 Kcal/mol），与Met 280形成H键，与His 263形成π-π堆积。α-蒎烯只能通过疏水相互作用与活性口袋结合，导致结合亲和力较低（ΔG = -3.89 Kcal/mol）。没食子酸表现出最高的抑制效果（IC 50 = 0.130 mg/mL），而α-蒎烯表现出较低的抑制能力（IC 50 = 0.392 mg/mL）。抑制类型为曲酸的竞争性抑制和没食子酸的非竞争性抑制。在DPPH自由基清除测试中，没食子酸和α-蒎烯的EC 50值分别为0.269 mg/mL和251.2 mg/mL。计算机模拟和实验室结果几乎相同。尽管 α-蒎烯对酪氨酸酶的抑制剂作用不如没食子酸强，但增加其浓度或许可以增强其作用。没食子酸的抗氧化潜力明显高于 α-蒎烯，因此从这个角度来看，没食子酸更无害，安全性更高。 关键词：酪氨酸酶，α-蒎烯，没食子酸，黑色素 引言 酪氨酸酶 (EC 1.14.18.1) 属于 3 型含铜蛋白家族 [1]。保守活性位点中的两个铜离子 Cu-A 和 Cu-B 由 6 个组氨酸残基配位 [2]。酪氨酸酶也是节肢动物角质层形成和植物褐变的重要因素 [3]。它还参与伤口愈合、紫外线防护和酚类解毒 [4]。酪氨酸酶和氧化酶一样，是许多生物体黑色素生成的基本酶，对色素沉着至关重要。催化 L-酪氨酸转化为 L-多巴是黑色素形成酶促途径的限速步骤 [5]。1895 年，Bourquelot 和 Bertrand 首次从蘑菇中分离出酪氨酸酶。此后，酪氨酸酶已从多种细菌、真菌、植物和动物来源中分离和纯化。酪氨酸酶的结构包含三个结构域：N 端、中心和 C 端结构域 [6]。酪氨酸酶抑制剂种类繁多，其中大多数已用商业蘑菇酪氨酸酶进行测试，与哺乳动物酪氨酸酶相矛盾。然而，最近的研究报告显示，蘑菇酪氨酸酶和人类酪氨酸酶的抑制剂效果存在显著差异 [7]。几种酪氨酸酶抑制剂的抑制效果表明，抗坏血酸是人类酪氨酸酶和蘑菇酪氨酸酶的最佳抑制剂，并且以最低 IC 50 值来衡量 [8]。对苯二酚、曲酸和熊果苷是最著名的酪氨酸酶抑制剂，但它们具有严重的副作用，例如永久性脱色、红斑和接触性皮炎 [9]。此外，Chiari 等人对来自阿根廷中部的 91 种本土植物进行了酪氨酸酶抑制活性研究 [10]。尽管已报道了许多合成酪氨酸酶抑制剂，但只有熊果苷和曲酸等少数几种在商业上得到使用，主要是因为其具有细胞毒性高、穿透力不足、活性低和稳定性低等缺点 [11]。