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姜黄素增强紫杉醇的抗癌功效......
卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，是女性癌症相关死亡的主要原因（Siegel 等人，2021 年）。尽管在治疗方面取得了一些进展，但晚期卵巢癌患者的 5 年相对生存率在过去几十年中并没有显着提高（Vaughan 等人，2011 年；Kuroki 和 Guntupalli，2020 年）。紫杉醇 (PTX) 属于紫杉烷类，是最广泛使用的抗肿瘤药物之一，被推荐作为多种癌症（包括卵巢癌和乳腺癌）的一线治疗。PTX 的作用机制是抑制微管的解聚，导致有丝分裂停滞延长，从而导致细胞死亡（Long 和 Fairchild，1994 年；Kavallaris，2010 年）。 PTX 和铂类化疗联合被公认为必不可少的治疗方法，尤其是在晚期病例中（ Kuroki and Guntupalli，2020 ）。然而，传统癌症疗法的持续使用会导致化学耐药性，并且很大一部分患者随着化学耐药性的产生而出现疾病复发。化学耐药性是一个棘手的问题，最终导致卵巢癌患者面临治疗失败和死亡（ Pinato et al.，2013 ）。虽然抗血管生成药物和 PARP 抑制剂等不同的靶向疗法在治疗持续性和复发性疾病方面显示出光明的前景，但它们尚未满足临床需求。因此，开发新的治疗方法对于卵巢癌患者来说迫在眉睫。多年来，联合治疗的概念已经被引入到癌症治疗的发展中（ Bayat Mokhtari et al.，2017 ）。有趣的是，传统中医药已在世界各地被广泛应用于各种癌症的补充和替代疗法。姜黄素 (Cur) 是从姜黄根茎中提取的天然酚类化合物，具有抗炎、抗氧化等全面的药理特性 (Zhang et al., 2015; Su et al., 2016)。先前的研究表明，Cur 可以发挥强大的抗癌特性，例如抑制癌细胞增殖和促进癌细胞死亡 (Xu et al., 2021)。Cur 还可以使癌细胞对一些化疗药物（如顺铂和吉西他滨）敏感，因此可用于多种癌症的联合治疗 (Yallapu et al., 2010; Yoshida et al., 2017; Zhang et al., 2017; Zheng et al., 2021)。此外，Cur 被 FDA 列为“公认安全 (GRAS)”化合物，支持其与传统化疗联合使用时的安全性和耐受性（Gupta 等，2013）。最近，几项临床前研究表明 Cur 增强了 PTX 介导的卵巢癌细胞细胞毒性，可能是一种有希望逆转癌症治疗中多种药物耐药性的药物（Liu 等，2016；Wei 等，2017）。然而，Cur和PTX联合治疗卵巢癌的治疗效果及其潜在的分子机制尚未完全揭示。微小RNA（miRNA）是约22个核苷酸的单链非编码RNA。miRNA可以通过靶向mRNA的3′非翻译区（3′UTR）参与翻译后修饰。已证明miRNA与肿瘤发生和肿瘤进展密切相关。miR-9-5p最近与癌症有关。越来越多的证据表明，miR-9-5p作为一种致癌iR，促进多种癌症（如非小细胞肺癌和前列腺癌）中的癌细胞增殖、侵袭和迁移（Li等，2017；陈
近端小管缩短对Lowe综合征模型中蛋白质排泄的影响
底物是内吞作用的主要调节剂，预计LS LS患者的LMW蛋白尿是由于PT顶端内吞途径沿PT的某些有效功能所致。3与此相一致，培养细胞模型中的一部分研究表明，OCRL在内吞回收中起作用，这是通过防止在内吞囊泡上积累的肌动蛋白涂层的解聚和/或回收箱的作用。4,5但是，OCRL在细胞稳态中也具有许多其他角色，包括睫状生物发生，6-8细胞极性和自噬。6,9,10此外，OCRL在细胞因子期间被招募到脱落部位。11 ptdins（4,5）p 2累积稳定在细胞因子过程中的细胞内桥，并且其通过OCRL的水解对于脱落是必要的。11尚不清楚这些功能如何促进LS病理学。另一个未解决的问题是，OCRL的损失如何损害LS患者的Ca 2+，HCO 3 2和氨基酸的PT恢复。近年来已经开发了LS的小鼠和斑马鱼模型，但是在细胞培养中观察到的分子和细胞缺陷与患者和动物模型的表型之间的联系仍然难以捉摸。缺乏OCRL的转基因斑马鱼表现出降低的巨蛋白水平，降低了流体相位标记物的上升水平，除了与LS患者观察到的患者一致的眼睛和面部缺陷外，促脑肾脏PT中的亚皮囊泡较少。8,12小鼠LS模型的开发更为复杂。 这些8,12小鼠LS模型的开发更为复杂。这些OCRL敲除（KO）小鼠没有明显的表型，因为它们表达了高水平的Inpp5b，这是另一种磷脂酰肌醇5 9-磷酸酶，显然可以对某些OCRL功能进行操作。13 - 15小鼠PT中的inpp5b在较高水平和与人类相比的剪接变体中表达不同。16由于小鼠中的OCRL和INPP5B的全局KO是致命的，因此通过跨越OCRL KO小鼠的OCRL KO小鼠产生了17,18 LS小鼠模型，该小鼠过表达人Inpp5b与小鼠INPP5B KO：由此产生的雄性小鼠在年龄的8周时表现出适中的蛋白尿和氨基尿症。19,20已描述了一个最近的小鼠模型，其中在OCRL KO小鼠的肾脏中有条件地灭活了INPP5B。这些小鼠中的21个PT细胞表达了巨蛋白水平降低，并且表现出严重受损的内吞作用。令人惊讶的是，在KO之后没有立即观察到蛋白尿，而是需要几个月的发展。此时间滞后与OCRL对内吞途径功能的直接影响不一致，并表明在更长的时间段内发生的其他变化与LS表型相关。此外，需要靶向OCRL和INPP5B以观察任何肾脏表型，这是努力确定OCRL在Pt功能中的特定作用的努力。为了研究OCRL的损失如何影响PT功能，我们产生了PT细胞中LS的慢性CRISPR/CAS9 OCRL KO和LS的急性siRNA敲低模型。引人注目的是，在我们的所有模型中以及在患者纤维细胞中，我们观察到功能性OCRL的损失延长了细胞分裂的持续时间，并导致了多核细胞的积累。