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帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增转移性结直肠癌患者：II 期 HERACLES-B 试验
摘要 背景 HER2 是转移性结直肠癌 (mCRC) 的治疗靶点，这一点在曲妥珠单抗和拉帕替尼的关键性 HERACLES-A（结肠直肠癌增强分层的 HER2 扩增）试验中得到证实。HERACLES-B 试验的目的是评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦辛 (T-DM1) 联合治疗在这种情况下的疗效。 方法 HERACLES-B 是一项单组 II 期试验，试验对象为经组织学证实的 RAS/BRAF 野生型和对标准治疗有耐药性的 HER2+ mCRC 患者。根据 HERACLES 标准，通过免疫组织化学和原位杂交评估 HER2 阳性。患者接受帕妥珠单抗（静脉注射 840 mg，随后每 3 周静脉注射 420 mg）和 T-DM1（每 3 周 3.6 mg/kg）治疗，直至疾病进展或出现毒性。主要和次要终点是客观缓解率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS)。采用 Fleming/Hern 设计（H0=ORR 10%；α =0.05；功效=0.85），需要 7/30 缓解才能证明 ORR ≥30% (H1)。结果 31 名患者接受治疗并可评估，其中 48% 接受过 ≥4 线先前治疗。ORR 为 9.7%（95% CI：0 至 28），疾病稳定 (SD) 为 67.7%（95% CI：50 至 85）。 OR/SD ≥4 个月与更高的 HER2 免疫组织化学评分相关（3+ vs 2+）（p = 0.03）。中位 PFS 为 4.1 个月（95% CI：3.6 至 5.9）。在两例患者（血小板减少症）中观察到与药物相关的 3 级（G）不良事件；84% 的周期（n = 296）出现 G≤2 AE，主要是恶心和疲劳。结论 HERACLES-B 试验未达到其主要终点 ORR；然而，基于高疾病控制率、与其他抗 HER2 方案相似的 PFS 和低毒性，帕妥珠单抗联合 T-DM1 可被视为 HER2+mCRC 的潜在治疗资源。试验注册号 2012-002128-33 和 NCT03225937。
etranacogene dezaparvovec（hemgenix）®RMP摘要
重组AAV载体序列是否可以转导男性精子干细胞并产生载体DNA阳性成熟的精子细胞（即垂直生殖线传播），并在科学文献中进行了广泛的研究和报道。Schuettrumpf等，2006，以及Jakob等，2005； Favaro等，2009； Arruda等，2001和Fonck等人，2022年未检测到在输注重组AAV后小鼠或兔子中数十个累积的精子发生循环中得出的精子中的载体序列。这表明雄性性腺组织的生物分布不会导致携带载体DNA的精子产生。以及上述女性生殖组织中载体信号的缺失，这表明用CSL222治疗的患者在etranacogene dezaparvovec的无意生殖系转移（水平或垂直）的可能性极低。在输注后几天以上后，没有人体流体脱落转导能力的载体颗粒（Schuettrumpf，2006; Favaro等，2009; Rangarajan et al，2017; Fonck等，2022）。在直接灌注后期的转导能力的病毒颗粒的细胞摄取后，将使剩余的衣壳轴承轴承颗粒变得无能力，并通过开发针对身体流体中AAV5 Capsid蛋白的有效NAB反应（在几天之内）来消除。CSL222临床试验中的所有受试者在载体输注后2-3周内产生了这种免疫反应。这种免疫反应持续持久，超过了在试验对象中可观察到的载体DNA的任何时期。因此，没有相关的暴露风险有能力的AAV颗粒，因此没有长时间的相关暴露风险被转导向接触。在直接灌注后期接触的风险通过建议在HEMGENIX SMPC中概述的Hemgenix给药后1年使用屏障避孕的建议进一步减轻。基于精液中的向量DNA的低水平，其在精液中的存在而不是精液的细胞分数，非复制RAAV矢量的低整合潜力，以及在过渡粒子中的屏障避孕液在精液中存在于精液中，在精液中存在的障碍避孕的建议。
更新系统性肥大细胞增多症峰值
-- 首席执行官 Kate Haviland 将于美国太平洋时间 1 月 13 日星期一上午 9:00（美国东部时间下午 12:00）出席摩根大通会议 -- 马萨诸塞州剑桥，1 月 12 日 -- Blueprint Medicines Corporation (Nasdaq: BPMC) 今天提供了 2025 年企业展望和持续增长战略，利用公司成熟的研发和商业能力。Blueprint Medicines 首席执行官 Kate Haviland 表示：“随着 AYVAKIT 向数十亿美元的机会发展，巩固我们的 SM 特许经营权，以及我们的下一个具有轰动潜力的项目 BLU-808 成为焦点，我们将以公司有史以来最强大的地位进入 2025 年。我们有许多商业和临床催化剂，我们预计将为患者和股东带来重大的近期和长期价值。” “在可扩展创新和卓越运营的推动下，我们希望通过靶向肥大细胞从根本上改变许多过敏和炎症疾病的治疗方式。我们已经建立了一个高性能的商业引擎，实现了从研究到开发再到商业化的真正一体化方法，使我们能够实现运营效率并实现持久的财务状况。”系统性肥大细胞增多症 (SM)：一个巨大且不断增长的机会基于迄今为止 AYVAKIT 全球上市的强劲势头、确诊 SM 患者的显着持续增长以及新的流行病学数据表明 SM 的患病率高于之前认为的，Blueprint 现在估计该公司 SM 特许经营权的峰值收入机会为 40 亿美元，预计到 2030 年 AYVAKIT 将实现 20 亿美元的年收入。Blueprint 计划在 2025 年 2 月报告 2024 年第四季度和全年的财务业绩。该公司此前曾于 2024 年 10 月提供了 AYVAKIT 产品 2024 年全年收入 4.75 亿至 4.8 亿美元的预期，比 2023 年增长超过 130%。BLU-808 健康志愿者试验的积极数据 Blueprint 今天公布了第 1 阶段单次递增剂量 (SAD；n=56) 和多次递增剂量 (MAD；这项试验是一项针对健康志愿者的临床试验，试验对象为 BLU-808，这是一种高效且选择性的口服野生型 KIT 抑制剂，试验剂量为 31 人，为期 14 天。详细数据将在摩根大通会议上公布。安全性：BLU-808 在所有测试剂量下均耐受性良好。在接受 BLU-808 治疗的 MAD 队列 [1-12 mg，每日一次 (QD)] 中，所有治疗出现的不良事件 (AE) 均为 1 级。没有出现严重不良事件，没有因不良事件而停药或调整剂量，实验室测量值也没有发生重大变化。