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World File Search System试验阶段
针对癌症的关键特征，增强三阴性乳腺癌的治疗策略——体外、体内和临床试验文献综述
简单总结：本文献综述探讨了靶向治疗在三阴性乳腺癌 (TNBC) 治疗中的潜力，重点关注癌细胞的独特特征。本文深入探讨了针对肿瘤微环境成分和癌症关键特征的治疗策略的最新进展：失调细胞代谢和瓦博格效应、酸中毒和缺氧、转移和逃避免疫系统的能力，旨在提高治疗效果同时减轻全身毒性。我们的研究旨在提供最新的体外和体内研究和临床试验综述，强调新的靶向治疗的良好效果、阐明机制并确定其局限性。结果表明，虽然许多疗法处于临床前阶段，需要进一步研究，但 CAR-T 疗法已进入临床试验阶段。然而，仍然缺乏关于患者对这种疗法的反应的数据。尽管如此，针对 TNBC 分子特征量身定制的靶向疗法的整合对于优化临床结果具有巨大的潜力。这些结论强调了持续研究对于推进 TNBC 治疗方案、解决临床实践中对更有效治疗的迫切需求以及最终改善患者预后和生活质量的重要性。
人工智能 (AI) 对药物发现和产品开发的影响
人工智能 (AI) 已经改变了社会的不同领域，制药行业也不例外。随着这些先进技术的出现，制药行业已经达到了新的高度。人工智能在制药行业的发展正处于增长阶段，为发现许多新药提供了可能性。影响人类的疾病正在急剧增加，而可用于治疗或治愈的药物却非常少。但这种情况在未来不会出现，因为人工智能和制药行业的结合可以加快药物的发现速度，并提高临床疗效。由于人工智能的使用，药物发现各个阶段的范式发生了转变。药物发现的每个阶段都涉及一定的时间表，可以借助人工智能缩短这些时间表。许多制药公司正在采用基于人工智能的药物发现方法来治疗各种疾病，如帕金森病、糖尿病、阿尔茨海默病、强迫症等，人工智能也被用于制造纳米药物和纳米机器人的产品开发。目前，只有少数基于人工智能的药物处于临床试验阶段，这表明人工智能驱动的药物发现正在增长。在这篇评论中，我们重点介绍了人工智能在药物发现和药品开发中的应用。
蛋白激酶信号在耐药性和癌症进展中的作用
人类基因组编码了 538 种蛋白激酶，它们将 γ-磷酸基团从 ATP 转移到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。其中许多激酶与人类癌症的发生和发展有关 [1]。最近开发的小分子激酶抑制剂用于治疗多种类型的癌症，已在临床治疗中证明是成功的。值得注意的是，蛋白激酶是继 G 蛋白偶联受体之后第二大靶向药物靶点。自 20 世纪 80 年代初开发出第一种蛋白激酶抑制剂以来，已有 37 种激酶抑制剂获得 FDA 批准用于治疗乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤。此外，约有 150 种激酶靶向药物处于临床试验阶段，许多激酶特异性抑制剂处于药物开发的临床前阶段。然而，许多因素影响了这些分子的临床疗效 [2]。特定肿瘤遗传学、肿瘤微环境、耐药性和药物基因组学决定了化合物在治疗特定癌症方面的有效性。本综述概述了与肿瘤学相关的激酶靶向药物的发现和开发，并强调了激酶靶向癌症疗法面临的挑战和未来潜力。
癌症纳米医学与免疫疗法相遇
癌症纳米药物在联合免疫疗法中显示出良好的前景，迄今为止主要处于临床前阶段，但也已进入临床试验阶段。将纳米药物与免疫疗法相结合旨在通过增强免疫反应级联中的关键步骤，即抗原释放、抗原处理、抗原呈递和免疫细胞介导的杀伤，来强化癌症免疫循环。联合纳米免疫疗法可以通过三种靶向策略实现，即靶向癌细胞、靶向肿瘤免疫微环境和靶向外周免疫系统。纳米免疫疗法的临床潜力最近在一项 III 期试验中得到证实，该试验将纳米白蛋白紫杉醇 (Abraxane ® ) 与阿替利珠单抗 (Tecentriq ® ) 联合用于治疗晚期三阴性乳腺癌患者。在本文中，除了策略和初步（前）临床成功案例外，我们还讨论了纳米免疫疗法中的几个关键挑战。总体来看，纳米药物与免疫疗法相结合正受到广泛关注，预计其将在临床癌症治疗中发挥越来越重要的作用。
Ionis 2023 年企业责任报告
我们的研究重点领域包括神经病学、心脏病学和其他患者需求高的领域，我们继续稳步推进药物研发。我们的产品线目前包括 9 种处于 3 期试验阶段的药物，针对 11 种潜在适应症，5 种 Ionis 发现的药物目前已上市。自上一份报告发布以来，我们庆祝了美国批准两种新药，包括用于治疗遗传性转甲状腺素介导性淀粉样变性 (ATTRv-PN) 多发性神经病的 WAINUA (eplontersen) 和用于治疗超氧化物歧化酶 1 型肌萎缩侧索硬化症 (SOD1-ALS) 的 QALSODY (tofersen) 的加速批准。我们还报告了三种针对患者需求高的罕见病的后期药物的 3 期积极结果，包括 WAINUA、用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS) 的 olezarsen 以及 2024 年初用于治疗遗传性血管性水肿 (HAE) 的 donidalorsen——后两种药物我们打算作为我们在美国首次独立商业上市直接带给患者。此外，我们继续推进我们强大的中期和早期产品线，其中包括用于治疗一系列严重疾病的药物，其中许多疾病没有获批的治疗方案。在此处查看我们的完整临床产品线。
针对突变 p53 进行癌症治疗
摘要：突变型 p53 是新型抗癌药物最具吸引力的靶点之一。尽管传统上认为该药物难以治疗，但最近出现了几种针对突变蛋白的新策略。其中最有希望的一种是使用低分子量化合物来促进突变型 p53 重新折叠和重新激活为野生型。目前有几种这样的重新激活药物正在临床试验中进行评估，包括 eprenetapopt (APR-246)、COTI-2、三氧化二砷和 PC14586。其中，针对突变型 p53 的临床进展最快的是 eprenetapopt，它已完成 I、II 和 III 期临床试验，后者针对患有突变型 TP53 骨髓增生异常综合征的患者。虽然目前没有关于 eprenetapopt 临床疗效的数据，但初步结果表明该药物的耐受性相对较好。已进入临床试验阶段的其他针对突变 p53 的策略包括使用促进突变蛋白降解的药物和利用突变蛋白开发抗癌疫苗。通过所有这些正在进行的试验，我们很快就会知道针对突变 p53 是否可用于癌症治疗。如果这些试验中的任何一项显示出临床疗效，那么这可能是癌症患者治疗的革命性进展，因为突变 p53 在这种疾病中非常普遍。
免疫疗法与分子靶向疗法联合治疗转移性黑色素瘤
摘要：黑色素瘤具有侵袭性转移性生长模式，是最具侵袭性的皮肤癌类型之一。据估计，2021 年仅在美国就有 7180 人死于黑色素瘤。一旦黑色素瘤转移，传统疗法就不再有效。相反，免疫疗法（如伊匹单抗、派姆单抗和纳武单抗）是恶性黑色素瘤的治疗选择。几种与肿瘤发生有关的生物标志物已被确定为分子靶向黑色素瘤治疗的潜在靶点，例如酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。不幸的是，黑色素瘤很快就会对这些分子靶向疗法产生耐药性。为了绕过耐药性，已经采用了免疫疗法和一种或多种 TKI 的联合治疗，并且与单一疗法相比，已证明可以改善黑色素瘤患者的预后。本综述讨论了几种针对黑色素瘤生物标志物的联合疗法，例如 BRAF、MEK、RAS、c-KIT、VEGFR、c-MET 和 PI3K。其中一些方案已获得 FDA 批准用于治疗转移性黑色素瘤，而其他方案仍处于临床试验阶段。继续研究耐药性的原因和影响这些联合治疗效果的因素，例如致癌蛋白中的特定突变，可能会进一步提高联合疗法的有效性，为黑色素瘤患者提供更好的预后。
推进 ALS 药物开发的合作路线图
正在研发的后期疗法之一是 Amylyx Pharmaceuticals 的 AMX0035，这是一种联合疗法，旨在最大限度地减少与 ALS 细胞死亡相关的细胞机制。2020 年 9 月下旬，一项名为 CENTAUR 的 2/3 期试验的结果公布。9 试验表明，与安慰剂组相比，治疗组患者的病情进展有轻微但统计学上显着的下降，这是通过 ALS 功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 来衡量的，该测试用于测量患者随时间的身体功能。FDA 表示有兴趣在考虑批准该药物之前收到 3 期试验的数据。Amylyx 计划于 2021 年中期开始一项全球 3 期试验，参与者将来自欧洲和美国。Amylyx 还在寻求加拿大和欧盟对该药物的批准。10,11 i Biogen 的 tofersen (BIIB067) 就是正在开发的后期基因导向疗法的一个例子。针对一种特定基因（SOD1，12-20% 的遗传性 ALS 病例由该基因引起）突变的治疗研究已显示出早期前景。Tofersen 专门针对这种遗传性 ALS（SOD1-ALS）。目前，该候选药物正处于 3 期临床试验阶段，并于 2021 年夏季开始为已确诊 SOD1 突变的参与者提供扩大使用计划。12,13
ORIGINALRESEARCH 中国肝病新药临床试验分析
背景：肝病是全球重大公共卫生问题，新型治疗药物的研发是重要的研究重点。但目前尚未见对我国肝病药物研发现状及临床试验新药开发与评价的实际情况进行综述。方法：通过“药品临床试验登记与信息公开平台”获取2020年12月31日前所有肝病临床试验信息。结果：上述平台共公布肝病相关药物临床试验751项，包括化学药574项、生物制品128项、中药/天然药物49项。年度登记数量逐年增加。这些临床试验的主要适应症为病毒性肝炎、肝脏恶性肿瘤、肝脓肿、肝移植、先天性肝脏代谢病和其他肝炎相关疾病。乙肝、丙肝和肝癌占临床试验总数的72.4%，且大部分涉及仿制药研究。目前有103个创新药物处于临床试验阶段，主要针对乙肝、丙肝和肝细胞癌。结论：我国临床试验需要加强宏观控制，需要针对重点肝病寻找新的治疗靶点和开发创新药物，以及预防丙肝疫苗，以及肝癌的靶向治疗、中药/天然药物和免疫治疗。关键词：临床试验，肝脏疾病，乙肝，丙肝，肝癌
ADC（抗体-药物偶联物）的 ABC
在过去的几十年中，抗体-药物偶联物 (ADC) 的开发出现了显著的增长。设计理想的 ADC 是一项多方面的挑战，需要精确协调各种元素，例如抗原、抗体、连接子和有效载荷。虽然 ADC 旨在特异性地靶向肿瘤细胞，但在正常组织中也可以发现几种抗原，这可能会损害 ADC 在治疗应用中的特异性。复杂性延伸到抗体选择，需要有效靶向所需抗原并确保与连接子的兼容性以有效递送有效载荷。此外，连接子和有效载荷的组合对于 ADC 的治疗效率至关重要，平衡循环稳定性和靶标结合后及时释放有效载荷。ADC 剂量必须对正常组织安全，同时确保释放的有效载荷有效。ADC 的成功归因于其与传统化疗药物相比无与伦比的疗效。本研究论文旨在对用于癌症治疗的抗体-药物偶联物 (ADC) 进行技术综述。简要讨论了 ADC 的基础知识、监管方法、概述和量化的技术复杂性。本综述还总结了最近批准的 ADC，并介绍了抗体、连接子和有效载荷的概念。本文还概述了目前处于癌症治疗后期临床试验阶段的癌症特异性 ADC。