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弗里德赖希共济失调 (FA) 是一种由 frataxin 缺乏引起的进行性神经退行性疾病，临床表现涉及多个器官 1
ARE，抗氧化反应元件；ATP，三磷酸腺苷；DNA，脱氧核糖核酸；FA，弗里德赖希共济失调；GAA，鸟嘌呤腺嘌呤腺嘌呤；ISC，铁硫簇；Keap1，Kelch 样 ECH 相关蛋白 1；Nrf2，核因子红细胞 2 相关因子 2；OXPHOS，氧化磷酸化；ROS，活性氧；SD，标准差。参考文献：1. 弗里德赖希共济失调研究联盟。什么是 FA？可从 https://www.curefa.org/understanding-fa/what-isfriedreichs-ataxia/ 获取。访问日期：2024 年 11 月。2. Koeppen AH。J Neurol Sci。2011；303(1-2)：1-12。3. Campuzano V 等人。Hum Mol Genet。 1997；6(11)：1771-1180。 4.Nachun D 等人。哈姆·摩尔·热内特。 2018；27(17):2965-2977。 5.弗里德赖希共济失调研究联盟。 Friedreich 共济失调临床管理指南 (FRDA)。可从 https://frdaguidelines.org/ 获取。访问时间：2024 年 11 月。 6. Campuzano V 等人。科学 。 1996；271(5254):1423-1427。 7.Gatchel JR 等人。纳特·热内特。 2005；6(10)：743-755。 8. Bürk K. 小脑共济失调。 2017；4：4。 9.潘道夫·M·尼罗尔·吉内特。 2020；6(3)：e415。 10. 汉森 E 等人。世界心脏病杂志。 2019；11(1):1-12。 11.Chiang S 等。神经化学国际公司。 2018；117：35-48。 12. González-Cabo P，帕劳 F. J Neurochem。 2013；126（补编1）：53-64。 13. Llorens JV 等。神经科学前沿。 2019；13:75。 14. Petrillo S 等人。国际分子科学杂志。 2017；18(10):2173。 15.D'Oria V 等人。国际分子科学杂志。 2013；14(4)：7853–7865。 16. Itoh K 等人，基因发育. 1999;13(1):76-86。17. Santos R 等人，抗氧化还原信号. 2010;13(5):651-690。
ancibd-大卫·赖希实验室 - 哈佛大学
在两个个体之间共享的长DNA序列，称为下降（IBD）段相同，是识别亲密和遥远的生物学关系的强大信号，因为它们仅在两人共享一个最近的共同祖先时才会出现。由于通常较低的覆盖率和高基因分型错误率，因此无法直接应用于当今基因组之间的IBD段的现有方法。我们提出了ANCIBD，这是一种识别作为Python软件包实现的人类ADNA数据的IBD段的方法。我们的方法基于一个隐藏的马尔可夫模型，该模型使用基于现代参考物质变化的现代参考面板估算的输入基因型概率。通过模拟和下采样实验，我们证明了ANCIBD可牢固地识别IBD段的时间超过8厘米的aDNA数据，其中至少为0.25倍平均平均全基因组测序（WGS）覆盖率（WGS）覆盖率至少为1倍，或至少1倍的平均富集实验，以实现大量使用ADNA SNP'1240'1240。此应用程序范围使我们能够筛选IBD段的ADNA记录的很大一部分，并展示了两个下游应用程序。首先，我们利用以下事实：预计生物亲戚将共享多个长期IBD段，我们确定了10,156个古欧亚的个人之间的亲戚，并记录了长途迁移的证据，例如，通过确定一对约1410公里的五级亲戚，在中部中部是Asia中的1410公里。第二，通过应用ANCIBD，我们揭示了从5000年前开始与草原牧民有关的血统传播到欧洲的新细节。我们发现，中部和北欧的第一批人都携带大量的草原 - 经济学，与有线的商品文化相关，与长IBD（12-25厘米）的高速率与庞蒂式 - caspian steppe的Yamnaya牧民共享，这是一个强烈的瓶颈和近来的生物学连接，这是一定的生物学连接 - 饰有绳索的人。我们还检测到有绳的人与与球状两栖培养物（GAC）和乌克兰相关的人之间长长的IBD段的共享，这些人是尚未携带类似草原的血统的铜时代农民。这些IBD链接在我们的分析中出现在所有有线的商品组中，这表明与GAC背景有关的个人必须在遗传混合物的早期产生重大的人口影响，从而导致欧洲各种有线的Ware群体。这些结果表明，检测ADNA中的IBD段可以在小规模上产生新的见解，这与了解人们的生活故事以及与大规模文化历史事件有关的宏观相关。
基因治疗和基因编辑治疗弗里德赖希共济失调的优势和局限性
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种遗传性多系统疾病，主要由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 过度扩增引起。这种扩增突变在转录上抑制了 FXN，FXN 是一种线粒体蛋白，是铁代谢和线粒体稳态所必需的，导致神经退行性和心脏功能障碍。目前，FRDA 的治疗方案集中于通过药物干预改善线粒体功能和增加 frataxin 表达，但在临床试验中无法有效延缓或预防神经退行性病变。最近在 FRDA 动物和细胞模型中对体内和体外基因治疗方法的研究展示了其作为 FRDA 一次性疗法的前景。在本综述中，我们概述了 FRDA 基因治疗的当前和新兴前景，特别关注 CRISPR/Cas9 介导的 FXN 基因编辑作为恢复内源性 frataxin 表达的可行选择的优势。我们还评估了造血干细胞和祖细胞中的体外基因编辑作为潜在的自体移植治疗选择的潜力，并讨论了其在解决 FRDA 特定安全问题方面的优势，以实现临床转化。
弗里德赖希共济失调的大脑结构和退化分期：ENIGMA‐共济失调工作组的磁共振成像体积测量
来自 1 澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系；2 澳大利亚维多利亚州克莱顿莫纳什大学莫纳什生物医学成像系；3 澳大利亚维多利亚州克莱顿莫纳什大学心理科学学院特纳大脑与心理健康研究所；4 意大利 Bosisio Parini IRCCS Eugenio Medea 科学研究所神经影像科；5 奥地利因斯布鲁克医科大学神经病学系；6 意大利那不勒斯费德里科二世大学高级生物医学科学系；7 澳大利亚维多利亚州帕克维尔默多克儿童研究所 Bruce Lefroy 中心；8 澳大利亚维多利亚州帕克维尔墨尔本大学；9 德国哈勒 (萨勒) 大学医院放射医学系大学诊所和放射科门诊； 10 德国埃森杜伊斯堡-埃森大学埃森大学医院神经内科；11 意大利博洛尼亚大学电气、电子和信息工程系“Guglielmo Marconi”；12 德国亚琛工业大学神经内科；13 JARA-BRAIN 分子
利用 CRISPR-Cas9 基因编辑弗里德赖希共济失调患者的造血干细胞
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 重复扩增引起，导致线粒体铁结合蛋白 frataxin 的表达显著降低。我们之前报告说，同基因造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 移植可防止 FRDA 小鼠模型 YG8R 中的神经退行性。我们表明，挽救机制是由功能性 frataxin 从 HSPC 衍生的小胶质细胞/巨噬细胞转移到神经元/肌细胞所介导的。在本研究中，我们报告了使用 CRISPR-Cas9 系统进行 FRDA 自体 HSPC 移植的第一步。我们首次鉴定出一对 CRISPR RNA（crRNA），它们可有效消除人类 FRDA 淋巴母细胞中的 GAA 扩增，恢复 frataxin 表达的非病理水平，并使线粒体活动正常化。我们还优化了从健康和 FRDA 患者外周血中分离的 HSPC 中的基因编辑方法，并证明基因编辑细胞在体外和体内造血正常。该过程不会诱发细胞毒性作用或重大脱靶事件，但在基因编辑细胞中观察到 p53 介导的细胞增殖延迟。这项研究为将基因校正的 HSPC 自体移植用于 FRDA 的临床转化奠定了基础。
利用 CRISPR-Cas9 基因编辑弗里德赖希共济失调患者的造血干细胞
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 重复扩增引起，导致线粒体铁结合蛋白 frataxin 的表达显著降低。我们之前报告说，同基因造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 移植可防止 FRDA 小鼠模型 YG8R 中的神经退行性。我们表明，挽救机制是由功能性 frataxin 从 HSPC 衍生的小胶质细胞/巨噬细胞转移到神经元/肌细胞所介导的。在本研究中，我们报告了使用 CRISPR-Cas9 系统进行 FRDA 自体 HSPC 移植的第一步。我们首次鉴定出一对 CRISPR RNA（crRNA），它们可有效消除人类 FRDA 淋巴母细胞中的 GAA 扩增，恢复 frataxin 表达的非病理水平，并使线粒体活动正常化。我们还优化了从健康和 FRDA 患者外周血中分离的 HSPC 中的基因编辑方法，并证明基因编辑细胞在体外和体内造血正常。该过程不会诱发细胞毒性作用或重大脱靶事件，但在基因编辑细胞中观察到 p53 介导的细胞增殖延迟。这项研究为将基因校正的 HSPC 自体移植用于 FRDA 的临床转化奠定了基础。