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造血TET2失活增强了对检查点阻滞剂免疫疗法的反应
和DKFZ-ZMBH联盟，德国海德堡69120 *这些作者同样为这项工作做出了贡献。＃与robert.vanner@uhn.ca，john.dick@uhn.ca利益冲突的信件：RJV和JED是专利“克隆造血症作为生物标志物”的共同发明者。J.E.D. 从获得许可到Trillium Therapeutics Inc/Pfizer的专利获得收入，并获得了Celgene/BMS的商业研究赠款。 抽象的体细胞突变灭活TET2是克隆造血的最常见驱动因素之一。 虽然TET2失活与单核细胞衍生的炎症和改善的嵌合抗原受体-T细胞功能有关，但其对免疫疗法反应的影响尚不清楚。 在我们的小鼠模型中，造血TET2突变增强了免疫检查点阻滞（ICB）反应。 用TET2突变增强了ICB反应所需的吞噬细胞，CD4和CD8 T细胞。 从机械上讲，在TET2-突出肿瘤浸润的白细胞（TIL）中，ICB优先诱导抗肿瘤状态和与肿瘤进展相关的受限细胞态。 TET2-突变的单核细胞激活了共刺激程序，而TET2突变T细胞显示J.E.D.从获得许可到Trillium Therapeutics Inc/Pfizer的专利获得收入，并获得了Celgene/BMS的商业研究赠款。抽象的体细胞突变灭活TET2是克隆造血的最常见驱动因素之一。虽然TET2失活与单核细胞衍生的炎症和改善的嵌合抗原受体-T细胞功能有关，但其对免疫疗法反应的影响尚不清楚。在我们的小鼠模型中，造血TET2突变增强了免疫检查点阻滞（ICB）反应。用TET2突变增强了ICB反应所需的吞噬细胞，CD4和CD8 T细胞。从机械上讲，在TET2-突出肿瘤浸润的白细胞（TIL）中，ICB优先诱导抗肿瘤状态和与肿瘤进展相关的受限细胞态。TET2-突变的单核细胞激活了共刺激程序，而TET2突变T细胞显示
可解释的视网膜假体人工智能：根据常规临床测量结果预测电极失活
摘要 — 为了提供适当程度的刺激，必须根据个人的感知阈值校准视网膜假体（“系统适配”）。然后可以停用无功能电极以降低功耗并改善视觉效果。然而，阈值不仅在不同电极之间变化很大，而且随着时间的推移也会变化很大，因此需要更灵活的电极停用策略。在这里，我们提出了一个可解释的人工智能 (XAI) 模型，该模型适用于大型纵向数据集，可以 1) 根据常规临床测量（“预测因子”）预测制造商选择在哪个时间点停用电极；2) 揭示这些预测因子中哪些最重要。该模型根据临床数据预测电极停用的准确率为 60.8%。使用系统适配数据时性能提高到 75.3%，当有后续检查的阈值时性能提高到 84%。该模型进一步确定了受试者的年龄和失明发作时间是电极停用的重要预测因子。依赖于常规临床措施的电极失活的精确 XAI 模型可能使视网膜植入物和更广泛的神经假体界受益。
通过多重 CRISPR/Cas9 介导的基因失活产生透明鳉鱼品系
摘要 身体色素沉着限制了体内成像，因此也限制了生物医学纵向研究的开展。一种绕过这一障碍的可能性是使用色素沉着突变体，这种突变体常用于斑马鱼和青鳉等鱼类。为了解决衰老的根本原因，短命的非洲鳉鱼 Nothobranchius furzeri 最近被确立为模型生物。尽管寿命短暂，但 N. furzeri 显示出哺乳动物衰老的典型迹象，包括端粒缩短、衰老细胞积聚和再生能力丧失。本文，我们报告了通过同时失活三个负责色素沉着的关键基因座来生成透明的 N. furzeri 系。我们证明这种名为 klara 的稳定系可用作不同应用的工具，包括行为实验和通过将荧光团整合到 cdkn1a (p21) 基因座来建立衰老报告基因，并在体内显微镜下复制所得系。
在 Dravet 综合征小鼠模型中，神经元间失同步先于癫痫发作
复发性癫痫是指大脑电活动的短暂异常。癫痫发作的机制基础以及定义的神经元亚型对癫痫病理生理学的影响仍不清楚。我们在雄性和雌性 Dravet 综合征 (Scn1a / ) 小鼠（一种具有显著温度敏感性癫痫的神经发育障碍）中，在温度诱发癫痫发作期间对大脑皮层进行了体内双光子钙成像。在基线和升高的核心体温后安静清醒状态下，Scn1a / 小鼠的假定主细胞和小白蛋白阳性中间神经元 (PV-IN) 的平均活动均高于野生型对照。然而，野生型 PV-IN 显示出对温度升高的进行性同步，而 Scn1a / 小鼠的 PV-IN 则没有这种同步。因此，Scn1a / 小鼠的发作间期 PV-IN 活性保持完整，但在癫痫发作前立即表现出同步性降低。我们认为，在 Dravet 综合征中，PV-IN 同步受损可能导致温度诱发癫痫期间转变为发作状态。
lig1失活选择性地抑制BRCA1突变细胞在体外和体内的生长
我们在11个BRCA1/2野生型和2个BRCA1突变癌细胞系中进行了CRISPR筛选，以识别与BRCA1突变合成致死的靶标。除了USP1，PARP1和POLQ外，我们还将DNA连接酶基因lig1确定为新的靶标，当被击倒后，会选择性地杀死BRCA1突变细胞。对乳腺癌和卵巢癌细胞系中Achilles数据库中BRCA突变的内部分析进一步验证了BRCA1突变细胞在LIG1上的超依赖性。使用CRISPRN，CRISPRI和RNAI对LIG1的单基因扰动证实了LIG1在BRCA1突变细胞系中失活的致命作用，但不能BRCA1/2野生型细胞系。可以通过与外源性野生型LIG1 cDNA相辅相成，证明遗传工具的目标性质可以挽救这种生存能力。使用可降解的DNA连接酶I融合蛋白，我们证明了DNA连接酶I蛋白水平与BRCA1突变细胞中的生存能力之间存在很强的相关性。酶上无活性的DNA连接酶I突变蛋白（LIG1 K568A）无法营救由内源性LIG1耗竭引起的生存力的损失，从而从小分子抑制剂的角度来支持该靶标的易生化性。使用BRCA1突变体MDA-MB-436衍生的肿瘤在体内复制这些数据，其中肿瘤生长在LIG1丢失后抑制了> 80％。
香港特别行政区政府入境事务处 - Passport Matters
2023年2月7日 — 根据香港法例,任何人士如明知而故意申报失实或塡报明知其为虚假或不相信为真实的资料,即属违法,而该人所获发的任何签.证/进入许可或获准的逗留期限即告无效。
外壳高度，底物厚度和扫描模式对直接金属沉积中悬臂失真的影响
金属添加剂制造中的摘要，移动的热源会导致温度和应变的空间和时间依赖性变化，从而导致部分变形。失真预测和优化的沉积参数可以提高生成的组件的尺寸精度。在这项研究中，通过实验验证了一种分析方法，用于建模覆盖高度和底物厚度的效果。此外，通过实验确定扫描模式与层高和底物厚度的函数的影响。分析模型基于凉爽的相位机理，并假定每个沉积层的恒定热收缩力的形成。与类似的实验条件相比，该模型可以准确预测实验校准后纵向悬臂失真。对于多层沉积，扫描模式对薄壁底物的失真影响最大。具有纵向扫描载体的优化沉积策略导致降低高达86％。结果强调了机械建模和扫描策略优化的潜力，以提高增材制造领域工业应用的形状准确性。
等位基因特异性 CRISPR/Cas9 编辑使与胶原蛋白 1 相关的单核苷酸变体失活
105 并且也可根据 CC0 许可使用。（未经同行评审认证）是作者/资助者。本文是美国政府作品。根据 17 USC，它不受版权保护
