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转录辅因子PC4小分子抑制剂在非小细胞肺癌防治中的疗效
人类正辅激活因子 4 (PC4) 最初被鉴定为一种多功能辅因子，能够介导多种基因和组织特异性激活剂的转录激活。最近的研究表明，PC4 还可以作为不同类型癌症的新型癌症生物标志物和治疗靶点。siRNA 敲低研究表明，PC4 表达的下调可抑制裸鼠 A549 非小细胞肺癌肿瘤模型的致瘤性。这里我们表明，通过高通量筛选鉴定出的小分子 AG-1031 可以抑制 PC4 的双链 DNA 结合活性，比其单链 DNA 结合活性更有效。使用纯化的转录因子，AG-1031 还在体外特异性抑制 PC4 依赖性转录激活。 AG-1031 抑制了几种非小细胞肺癌 (NSCLC) 培养细胞系的增殖，以及免疫功能低下的小鼠中 A549 细胞异种移植瘤的生长。此外，在这些小鼠中预先注射 AG-1031 不仅可以缩小肿瘤大小，还可以防止 20% 的动物形成肿瘤。AG-1031 处理的 A549 细胞和 AG-1031 处理动物的肿瘤显示 PC4 和 VEGFC 水平显著下降，而 VEGFC 是癌症血管生成的关键介质。另一方面，所有测试小鼠在动物试验期间体重保持不变。这些结果表明 AG-1031 可能是 PC4 阳性 NSCLC 的潜在疗法。
计算机模拟方法-dehesa@unex.es
摘要这项研究的目的是模拟不同的步行适应策略及其对肌肉活动的影响，同时改变髋关节扩展辅助运动中外套件的锚点位置。尤其是，在不同水平的辅助力驱动水平上评估肌肉激活和代谢功耗，从而改变了锚点的位置。opensim软件用于以舒适的步态速度对10名老年受试者进行模拟，同时改变大腿的锚点位置。与无助的步态相比，位置低于40％（近端）的扩展援助需要增加代谢成本以维持步态特征。在40％的情况下，能耗对应于无助的步态。从50％的近端到远端位置，观察到代谢成本的降低，最低为80％。锚点不同位置的代谢成本的变化反映在肌肉活动中，当电缆的总长度的40％以下时，肌肉活动的变化会增加，并且从该位置开始下降。在外部驱动期间，可以优化髋屈肌和伸肌肌肉所表现出的激活水平和代谢成本。跨越未由外套件引起的关节的肌肉的动力学不受驱动的影响。结果和分析提供了信息，以优化外钉设计中的致动轮廓，以帮助老年人步态，从而促进积极的衰老和改善康复常规。
评估尿液 6‐氧代‐哌可酸作为 ALDH7A1 缺乏症的生物标志物
ALDH7A1 缺乏症是一种常染色体隐性癫痫性脑病，通常在出生后几周至几个月内出现。这种疾病通常对一般抗惊厥药物治疗没有反应，但对吡哆醇（维生素 B 6 的一种形式）补充剂有反应。ALDH7A1 的致病变异编码赖氨酸分解代谢途径中的 α -氨基己二酸半醛 (α-AASA) 脱氢酶，导致 α-AASA 及其环状形式 Δ 1-哌啶-6-羧酸 (P6C) 积累，并与之保持平衡（图 1）。1 P6C 与吡哆醛 5 0 -磷酸 (PLP) 形成复合物，后者是唯一一种可作为酶辅因子的 B 6 维生素单体，通过 Knoevenagel 缩合导致其失活。1 这导致生物可利用的 PLP 耗尽，而 PLP 是其作为辅因子进行各种反应所必需的，其中许多反应涉及神经递质代谢，并导致癫痫表型。尽管吡哆醇治疗对癫痫发作有反应，但长期神经认知功能障碍在高达 75% 的患者中会出现一定程度的发育迟缓，通常与早期治疗无关。2 除了补充吡哆醇外，限制赖氨酸和补充精氨酸的饮食也有助于降低 α -AASA/P6C 的神经毒性水平，但已显示出一些希望。3 ALDH7A1 还可以通过亚硫酸盐氧化酶 (SUOX) 或钼辅因子缺乏 (MoCD) 中积累亚硫酸盐来抑制，从而引起继发性 ALDH7A1 缺乏症。4-6
阴离子交换和 Pendrin 小分子抑制的机理
Pendrin (SLC26A4) 是一种阴离子交换剂，可介导碳酸氢盐 (HCO 3 − ) 与氯化物 (Cl − ) 的交换，对于维持肾脏、肺和耳蜗的 pH 值和盐分稳态至关重要。Pendrin 还会将碘化物 (I − ) 输出到甲状腺中。人类的 Pendrin 突变会导致 Pendred 综合征，从而引起听力丧失和甲状腺肿。抑制 pendrin 是减轻哮喘气道高反应性和治疗高血压的一种有效方法。然而，阴离子交换的机制及其药物抑制作用仍然知之甚少。我们应用低温电子显微镜确定了 Sus scrofa 中 pendrin 在 Cl − 、I − 、HCO 3 − 或脱辅基状态下的结构。结构显示每个原体中都有两个阴离子结合位点，功能分析表明两个位点都参与阴离子交换。这些结构还显示了硫酸盐转运蛋白和抗西格玛因子拮抗剂 (STAS) 与跨膜结构域之间的相互作用，突变研究表明其具有调节作用。我们还确定了 pendrin 与镍氟酸 (NFA) 的复合物的结构，揭示了一种通过与阴离子结合竞争并阻碍阴离子交换所需的结构变化而实现的抑制机制。这些结果为理解阴离子选择性和交换机制及其受 STAS 结构域调控提供了方向。这项工作还为分析与 Pendred 综合征相关的突变的病理生理学奠定了基础。
设计选择性分子束缚以增强次优药物特性
摘要：小分子药物在临床上有广泛的应用，然而，许多此类药物存在一种或多种不理想的特性，这些特性会阻碍其在体内的输送或细胞作用，甚至会阻碍原本生物可耐受的药物。虽然高通量筛选提供了一种发现具有改变化学性质的药物的方法，但直接设计小分子生物缀合物提供了一种专门调节药物特性的机会，而不是筛选看似“随机”的药物特性的大型药物库。在此，我们提出，选择性地将药物分子“束缚”到具有有利特性的额外基团上将改善药物缀合物的整体特性，例如溶解度。具体而言，我们概述了雷帕霉素 (RAP) 与额外的“高亲和力”基团的位点特异性化学缀合，以提高药物对环糊精基聚合物 (pCD) 的整体亲和力。通过这种方式，我们发现 RAP 对 pCD 的亲和力以及 RAP 从 pCD 微粒的递送窗口增加了三倍，同时又不影响 RAP 的细胞作用。这种合成方法应用于 pCD 的“亲和力”概念，但其他辅基也可以以类似的方式用于修改其他药物特性。这项研究展示了在 pCD 系统中增加小分子药物的药物递送窗口以用于慢性药物治疗的潜力，并引入了改变药物特性以调节聚合物-药物相互作用的想法。
将电动汽车的锂离子电池重新利用为能源……
电动汽车 (EV) 的普及日益凸显了对锂离子电池 (LIB) 管理的可持续解决方案的需求。本研究评估了电动汽车中锂离子电池的再利用，重点关注其在瑞典境内储能系统中的应用。虽然许多研究都强调回收利用，但本研究对再利用过程进行了全面分析，研究了其环境和经济效益、技术和安全挑战以及监管考虑因素。我们进行了文献综述以了解当前的做法和进步，并辅以对行业专家的采访和对沃尔沃汽车高级工程师的详细案例研究。研究结果表明，与新的生产和回收工艺相比，再利用锂离子电池通过节约原材料、降低能耗和最大限度地减少碳排放，可显著减少对环境的影响。从经济角度来看，虽然认证和测试的初始成本很高，但长期效益包括节省成本、新的商业机会和减少对原材料的依赖。电池状况变化和安全风险等技术挑战以及监管和安全问题被确定为主要障碍。诊断工具和传感器技术方面的技术进步对于克服这些挑战至关重要。研究得出结论，尽管有这些好处，但通过改进技术、标准化和明确的法规来应对这些挑战对于最大限度地发挥电池再利用的潜力至关重要。未来的研究应侧重于提高诊断能力、探索创新的再利用应用，以及评估不断变化的法规对电池再利用可行性的影响
自我审查是记者的自卫策略
摘要 在选举期间，媒体在告知和动员选民以及促进公民与竞选者之间的双向沟通过程中发挥着重要作用。这使公民能够从候选人那里获得有关各种问题的信息，这些信息在很大程度上影响了他们的选举决定。然而，在大多数不太民主的社会中，由于记者在选举过程中遇到的挑战，媒体的这一职能越来越难以履行。本文以乌干达 2016 年上一次大选为例，基于对 2016 年选举媒体报道的更大规模研究结果，并辅以对 10 名报道选举的记者的深入访谈，讨论了选举期间记者的安全问题。此外，该分析还参考了 2016 年乌干达新闻自由指数。本研究结果表明，记者在选举期间面临着更多的安全风险，尤其是国家安全机构制造的风险。与以往的选举相比，2016 年选举中女性记者受害者的数量也是最多的。本文重点介绍了记者在选举期间面临的主要挑战，包括：国家骚扰和恐吓、逮捕那些被认为对国家至关重要的人以及拒绝获取重要信息。出于对自身安全的担忧，记者对不安全的工作环境做出了自我审查，从而向公众提供了有偏见或有限的信息。本文指出了媒体发展机构可以帮助弥补的差距，如果媒体要在民主社会中发挥其应有的作用，特别是在选举过程中。
Zaxinone 合酶控制水稻丛枝菌根定植水平
据称，水稻类胡萝卜素裂解双加氧酶 OsZAS 可产生一种促进植物生长的脱辅基类胡萝卜素——扎西酮。zas 突变株系表现出丛枝菌根 (AM) 定植减少，但这种行为背后的机制尚不清楚。在这里，我们研究了 OsZAS 和外源扎西酮处理如何调节菌根形成。微摩尔外源供应扎西酮可挽救根部生长，但无法修复 zas 突变株的菌根缺陷，甚至可降低野生型和 zas 基因型的菌根形成。在接种 AM 真菌后 7 天，zas 株系的独脚金内酯 (SL) 水平并未像野生型植物那样出现增加。此外，用合成的 SL 类似物 GR24 进行外源处理可挽救 zas 突变菌根表型，表明 zas 较低的 AM 定殖率是由相互作用早期阶段 SL 缺乏引起的，并表明在此阶段需要 OsZAS 活性来诱导 SL 产生，这可能是由 Dwarf14-Like (D14L) 信号通路介导的。OsZAS 在含丛枝细胞中表达，OsPT11-prom::OsZAS 转基因株系（其中 OsZAS 表达由在丛枝细胞中活跃的 OsPT11 启动子驱动）与野生型相比表现出更高的菌根化。总的来说，我们的结果表明，在植物体内对 OsZAS 活性进行基因操作会对 AM 共生产生与外源 zaxinone 处理不同的影响，并证明 OsZAS 影响 AM 定植的程度，充当涉及 SL 的调控网络的组成部分。
干预和管理
目的：描述 18 个月至 18 岁单侧脑瘫 (CP) 儿童患侧手在双手任务中的使用情况。具体来说，是否可以在更大的队列中确认早期发育以及发育在青春期如何进行。方法：总共 171 名参与者（95 名男性，76 名女性；平均年龄 3 岁 1 个月 [SD 3 岁 8 个月]，入选时年龄范围为 18 个月至 16 岁）被分为手动能力分类系统 (MACS) 级别 I（n = 41）、II（n = 91）和 III（n = 39）。使用辅助手评估对儿童进行反复评估（中位数 7 次，范围为 2-16 次）：共进行 1197 次评估。使用非线性混合效应模型估计发展轨迹。为了进一步分析青春期，应用了线性混合模型。结果：不同 MACS 水平（MACS I-II、II-III）的参与者的发展轨迹在速率（0.019，95% 置信区间 [CI] 0.006-0.031，p = 0.034；0.025，95% CI 0.015-0.037，p < 0.001）和极限（19.9，95% CI 16.6-23.3，p = 0.001；7.2，95% CI 3.3-11.2，p < 0.003）方面均存在差异。每个水平的个体差异都很大。7 至 18 岁期间，所有 MACS 水平的发展轨迹随时间保持稳定（p > 0.05）。解读：患有单侧脑性瘫痪的儿童和青少年在早期就有了显著的发育，在 7 至 18 岁期间，在所有 MACS 水平上都具有稳定使用患手进行双手活动的能力。
基于RNA-Seq的转录组学和GC-MS定量分析揭示了Clausena Lansium（Lour。）针对白色念珠菌
摘要：白色念珠菌（白色念珠菌）引起的感染以及对常用药物的抗性增加导致多种粘膜疾病和全身感染性疾病。我们以前证实了克劳西纳兰斯的精油（lour。）skeels种子（CSEO）对白色念珠菌具有抗真菌活性，但是化学成分与抗真菌活性之间的详细机制尚不清楚。在这项研究中，使用气相色谱 - 质谱 - 含量 - 含量分析（包括sabinene，α-苯坦率，β-苯烷基，4-替酮和β-氧化酚）的五个挥发性成分的定量分析。肉汤稀释和动力学生长方法证明，CSEO对抗氟康唑 - 白色念珠菌的抗真菌活性比其主要成分（Sabinene和4-Terpineol）更好。为了进一步研究抑制性机制，基于RNA-Seq确定了白色念珠菌对CSEO，Sabinene和4-甲酸治疗的转录反应。从基因的角度来看，差异表达基因的Venn图和聚类分析模式显示了CSEO和4-甲状腺抗C.白色念珠菌活性的机制可能相似。功能富集分析表明，CSEO调节粘附，菌丝和生物膜形式相关的基因，这可能是CSEO抑制抗氟康是抗康辅酰梭菌生长的活性机制。总体而言，我们先揭示了CSEO对白色念珠菌的化学成分与抗真菌活性之间的分子机制。skeels种子。这项研究提供了克服白色念珠菌抗唑的耐药性并促进兰斯氏梭菌（Lour。）