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World File Search System过渡态
结合 DFT、能量分解和数据分析方法研究柔性 DABCOnium/手性阴离子催化剂体系中非共价相互作用与选择性之间的关系
高选择性、速率提高和化学特异性是酶催化反应的特点，化学家们力求用合成催化剂模仿这些特点。1 与自然界的进化过程不同，小分子催化剂的合理而深思熟虑的设计需要精确的结构变化，理想情况下，这些变化可以对反应性和选择性产生可预测和合理的影响。在不对称催化领域，人们希望可靠地调整手性环境的空间和电子分布以影响反应的选择性，这导致广泛使用刚性的 C 2 对称配体和有机催化剂 2，而传统上人们认为灵活性是一种不受欢迎的特性。在这些系统中，经典的物理有机技术与通过密度泛函理论 (DFT) 定位过渡态 (TS) 结构相结合，已经成为理解选择性相互作用的常用方法。 3 对于传统手性催化剂，由于其相对不灵活性，因此可以进行计算研究，通常仅使用关键中间体和 TS 的最低能量结构来确定影响选择性的相互作用。
LF101-12 生物化学家的物理化学
质量作用定律、速率和平衡 速率常数和反应级数 速率定律和反应机理（零级、一级、二级反应和分数级） 碰撞理论、过渡态理论和阿伦尼乌斯方程 稳态近似 测量反应动力学和确定速率常数的方法，动力学机制建模 酶动力学（米氏动力学、抑制、变构酶；代谢中的酶反应） 影响反应速率的因素（反应的温度依赖性和活化参数、粘度和分子动力学、反应的扩散控制） 复杂反应的动力学分析（瞬态和反应序列研究简介；电子转移和自由基反应动力学；聚合动力学） 生物分子反应动力学和分子药理学简介（蛋白质 - 配体结合和交换动力学；结合位点、单位点和多个独立位点模型、与膜受体结合、降维）
UCLA 先前出版的作品
90095，美国。 * 通讯作者电子邮件：ana@chem.ucla.edu 摘要。为了解开为什么计算设计无法产生可行的酶，而定向进化 (DE) 却能成功，我们的研究深入研究了原珠蛋白的实验室进化。DE 已经使这种蛋白质适应了有效地催化卡宾转移反应。我们表明，之前提出的增强底物接近和结合本身不能解释 DE 期间产量的增加。通过蛋白质动力学跟踪整个活性位点的 3D 电场，使用亲和力传播算法进行聚类，并进行主成分分析。该分析揭示了 DE 中电场的显著变化，其中不同的场拓扑影响过渡态能量和机制。在 DE 期间，一个具有化学意义的场成分出现并占据主导地位，并有助于跨越卡宾转移障碍。我们的研究结果强调了内在电场动态对酶功能的影响、场在同一蛋白质内切换机制的能力以及场在酶设计中的关键作用。简介
Matere Bond -RSC Publishing
键，导致电子密度的各向异性分布，在大多数情况下，产生了积极的电势区域。This phenomenon is particularly prominent in heavier p-block elements, such as germanium and tin in group 14 (tetrel bonds), 13 arsenic and antimony in group 15 (pnicto- gen bonds), 14 selenium and tellurium in group 16 (chalcogen bonds), 15 and bromine and iodine in group 17 (halogen bonds), 16 all of which act as σ -hole donors.σ-孔之间的相互作用，包括卤素，chalcogen，Pnictogen和Tetrel键，在超分子化学和晶体工程中是关键的，在摩尔组装过程中提供了方向性和特异性。17这些相互作用是形成高度有序的超分子结构的组成部分，并且越来越多地用于功能材料，分子识别系统和超分子催化剂的设计。在催化中，σ孔相互作用有助于过渡态和中间体的稳定，从而提高了催化效率和选择性。18，随着我们对σ孔相互作用的理解加深，它们的应用继续扩展，为高级材料和催化剂的设计和合成中创新的新途径提供了扩展。19
原珠蛋白的定向进化优化了酶...
90095，美国。* 通讯作者电子邮件：ana@chem.ucla.edu 摘要。为了解开为什么计算设计无法创造可行的酶，而定向进化 (DE) 却能成功，我们的研究深入研究了原珠蛋白的实验室进化。DE 已经改造了这种蛋白质，使其能够有效催化卡宾转移反应。我们表明，之前提出的增强底物接近和结合本身不能解释 DE 期间产量的增加。通过蛋白质动力学跟踪整个活性位点的 3D 电场，使用亲和力传播算法进行聚类，并进行主成分分析。该分析揭示了 DE 电场的显着变化，其中不同的场拓扑影响过渡态能量和机制。一个具有化学意义的场成分出现并在 DE 期间起主导作用，并有助于跨越卡宾转移障碍。我们的研究结果强调了内在电场动态对酶功能的影响、场在同一蛋白质内切换机制的能力以及场在酶设计中的关键作用。主页
通过经验价键模拟精确计算分支酸变位酶反应中的热力学活化参数
摘要：分支酸变位酶 (CM) 长期以来一直用作计算化学中基准测试新方法和工具的模型系统。尽管这些酶在文献中占有重要地位，但活化焓和熵在催化分支酸转化为预苯酸盐方面所起的作用程度仍有待商榷。了解这些参数是充分理解分支酸变位酶机制的关键。在本研究中，我们利用一系列温度下的 EVB/MD 自由能扰动计算，使我们能够从单功能枯草芽孢杆菌 CM 和铜绿假单胞菌的混杂酶异分支酸丙酮酸裂解酶催化的反应的活化自由能的阿伦尼乌斯图中提取活化焓和熵。与未催化反应相比，我们的结果表明，两种酶催化反应的活化焓均显著降低，而对活化熵的影响相对较小，表明酶催化的 CM 反应是焓驱动的。此外，我们观察到枯草芽孢杆菌的单功能 CM 比其混杂对应物更有效地催化此反应。过渡态反应途径的结构分析支持了这一点，从中我们确定了解释反应焓驱动性质以及两种酶之间效率差异的关键残基。
双原子碱分子的势能曲线-...
势能（超）表面描述分子系统电子态的能量及其随原子核位置变化而变化，形成分子几何的“能量景观”。它是分析分子构象、过渡态和化学反应动力学的重要工具（Thru lar 等人，1987 年）。在只有两个原子的双原子分子中，原子核的位置只能用一个坐标表示，因此势能表面简化为势能曲线 (PEC)。每条曲线对应一个电子态的群表示和角动量。数据集中核间距离的范围取决于所述系统。我们的数据集由几个选定的双原子分子系统组成，由碱金属原子对创建。这种二聚体在超冷（内部温度在 mK 范围内）分子系统、玻色-爱因斯坦凝聚和化学反应相干控制的应用中特别受关注。强极性超冷分子的可能应用包括利用极性分子之间的长距离电偶极-偶极相互作用来设计光学量子系统。极性分子的内部自由度可用作量子信息的媒介。在强激光场产生的光学晶格中创建、存储和控制此类分子可用于构建量子计算机（Pazyuk，2015 年）。
计算酶模型的观点
摘要：了解酶机制对于揭示复杂的生命分子机制至关重要。在这篇综述中，我们概述了计算酶学领域，重点介绍了控制酶机制的关键原理，并讨论了当前面临的挑战和有希望的进展。多年来，计算机模拟已成为酶机制研究中不可或缺的一部分，实验和计算探索的结合现已成为深入了解酶催化的整体方法。许多研究已经证明了计算机模拟在表征各种酶的反应途径、过渡态、底物选择性、产物分布和动态构象变化方面的强大功能。然而，在研究复杂的多步反应、大规模构象变化和变构调节的机制方面仍然存在重大挑战。除了机制研究之外，计算酶建模已成为计算机辅助酶设计和合理发现用于靶向治疗的共价药物的重要工具。总体而言，酶设计/工程和共价药物开发可以从我们对酶详细机制的理解中受益匪浅，例如计算研究揭示的蛋白质动力学、熵贡献和变构效应。预计这种不同研究方法的融合将继续下去，在酶研究中产生协同效应。本综述通过概述不断扩展的酶研究领域，旨在为未来的研究方向提供指导，并促进这一重要且不断发展的领域的新发展。■ 简介
共价药物发现的进展
共价药物包含一个弱反应性官能团，该官能团与蛋白质靶标形成共价键，从而赋予除药物结合所涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力 1 。从历史上看，对这些反应性分子干扰生物测定和潜在缺乏选择性的担忧常常阻碍进一步研究 2,3 。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们结合活性位点来抑制酶活性 4 。这些药物通常模拟底物过渡态，以实现对催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里，共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣，并且共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯 2,5 。共价药物的长时间靶标参与可以提供独特的药效动力学特征和卓越的效力 6 。尽管对反应性的担忧，共价性的潜在益处激发了药物化学家探索共价药物领域。在许多情况下，反应性、选择性和效力之间的妥协产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键例子（图 1 和表 1）包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca)，2020 年的销售总额分别为 84.3 亿美元和 43.3 亿美元 7,8 。此外，通过共价修饰实现的强效抑制使得能够靶向传统上“无法用药”的蛋白质，例如 sotorasib (Amgen) 的批准，它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂，KRAS 是一种 GTPase，数十年的药物研发努力都未能成功 9,10（图 1）。
α-叠氮酮与硝基烯烃的迈克尔加成反应中氢键供体定向切换非对映选择性
尽管使用传统方法 5 或手性催化剂 6,7 或双催化 8 来实现非对映体不对称催化（DAC）的新策略仍备受关注。相反，虽然含氢键供体的双功能催化剂已经得到广泛应用，9 但是仅通过改变这种催化剂的氢键供体来控制非对映体选择性的方法还很少见。10 对于双功能叔胺催化，理论研究提出了三种工作模型，它们在催化剂的氢键供体与亲核试剂和亲电试剂的相互作用方式上有所不同（方案 1A）。11 – 15 离子对氢键模型（A 型）最初由 Wynberg 11 a 提出，并得到 Cucinotta 和 Gervasio 的理论研究支持。11 b 布朗斯台德酸-氢键模型（B 型）由 Houk 等人揭示。通过量子力学计算。12 A 型模型与 B 型模型的不同之处在于，催化剂的氢键供体分别用于激活亲电试剂和稳定亲核中间体，同时形成的烷基铵离子作为布朗斯台德酸分别与其余亲核试剂或亲电试剂相互作用。当涉及（硫）脲等双氢键供体时，反应可能通过 A 型模型的过渡态进行，其中两个 N – H 键都与亲电试剂相互作用，正如 Takemoto 通过实验研究 13 a 所建议并得到理论研究的支持，13 b – d 或通过模型 B，其中两个