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胆道癌临床治疗方法现状
根据胆道癌的上皮来源部位，胆道癌 (BTC) 包括肝内胆管癌 (iCCA)、肝门部和远端胆管癌 (pCCA 和 dCCA) 以及胆囊癌。BTC 是高度侵袭性的肿瘤，由于转移广泛和复发率高，预后不良。手术是典型的治愈性治疗方法，但治愈的基础取决于原发肿瘤的解剖位置，只有少数患者（约 30%）有需要手术的指征。同样，只有一小部分经过精心挑选的早期 iCCA 患者不适合肝切除术，才可以选择肝移植。化疗、靶向治疗和免疫治疗是晚期或无法切除疾病患者的主要治疗选择。基于全基因外显子组和转录组测序，已经准确描述了每种胆管癌亚型的遗传背景。因此，精准医疗在靶向治疗中被确定为针对具有独特分子改变的不同患者亚群。免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂 (ICI)，被确定为少数特定患者的抗肿瘤反应。目前的研究表明，过继细胞疗法的免疫疗法代表了血液和实体肿瘤恶性肿瘤的一种有前途的方法，但需要临床试验来验证其在 BTC 中的有效性。在此，我们回顾了 BTC 治疗的进展，根据胆管癌的解剖亚型和胆管癌进展的基因驱动因素对患者进行分层，并比较了化疗、靶向治疗和免疫治疗的疗效和安全性，这将有助于设计个性化治疗。
CD8+ T 细胞上的选择性 IL-1 活性增强了抗肿瘤能力...
摘要 背景 治疗性癌症疫苗的临床成功取决于能否激发强大而持久的抗肿瘤 T 细胞反应。为实现这一目标，非常需要有效的细胞佐剂。白细胞介素-1 β (IL-1 β ) 作用于 CD8 + T 细胞并促进其扩增和效应子分化，但毒性和不良的促癌副作用阻碍了这种细胞因子的有效临床应用。方法 这种“细胞因子问题”可以通过使用 AcTakines（靶向活性细胞因子）来解决，AcTakines 代表低活性细胞因子突变体和细胞类型特异性单域抗体之间的融合。AcTakines 将细胞因子活性传递给先验选择的细胞类型，从而避免毒性和不必要的脱靶副作用。在这里，我们采用皮下黑色素瘤和肺癌模型来评估 AcTakines 的抗肿瘤作用。结果 在这项研究中，我们使用基于 IL-1 β 的 AcTakine 来驱动抗肿瘤 CD8 + T 细胞的增殖和效应功能，而不会引起可测量的毒性。AcTakine 治疗可增强 T 细胞受体库的多样性并促进过继性 T 细胞转移。与新生血管靶向肿瘤坏死因子 (TNF) AcTakine 联合治疗可介导完全肿瘤根除并建立免疫记忆，以防止继发性肿瘤攻击。发现干扰素-γ 通过使肿瘤微环境对 TNF 敏感来增强这种 AcTakine 协同作用。结论我们的数据表明，使用基于 IL-1 β 的 AcTakine 可以安全地促进抗癌细胞免疫，它与其他免疫疗法协同作用以有效破坏肿瘤。
CRISPR Cas9 的全基因组脱靶分析 - ...
目标。利用人类 T 细胞的力量进行治疗已导致出现新兴免疫治疗策略的当前范式。T 细胞受体 (TCR) 的基因工程可重定向特异性、消除同种反应性并为新兴的过继性 T 细胞转移 (ACT) 方法带来重大进展和现成的选择。DNA 中的靶向 CRISPR/Cas9 介导的双链断裂可实现敲除或敲入工程。方法。在这里，我们使用治疗相关的核糖核蛋白 (RNP) 递送方法进行 CRISPR/Cas9 介导的 TCR 敲除，以评估基因工程 T 细胞产品的安全性。进行全基因组测序以分析 TCR 基因座处 CRISPR/Cas9 介导的 DNA 双链断裂是否与人类原代 T 细胞中的脱靶事件有关。结果。TCR a 链和 TCR b 链敲除导致高靶向 InDel 频率和功能性敲除。所有预测的脱靶位点都无法通过实验得到确认，而全基因组测序和手动整合基因组学查看器 (IGV) 审查揭示了全基因组范围内 9 个潜在的低频脱靶事件。随后在 7 个可评估位点中的 7 个中进行扩增和靶向深度测序未证实这些低频 InDel。因此，脱靶事件不太可能由 CRISPR/Cas9 工程引起。结论。全基因组测序和靶向深度测序的组合方法证实了使用 CRISPR/Cas9 介导的 TCR 敲除进行的高度特异性基因工程，而没有潜在有害的外显子脱靶效应。
通过中性粒细胞搭便车将纳米粒子重新路由到骨髓
增殖。此外，PTH-NPs@NEs 改善了骨小梁矿物质密度、骨体积分数、骨小梁分离，并最终在体内治愈了骨质疏松症。鉴于骨癌和骨质疏松症治疗的挑战，这项工作展示了一种提高治疗效果的潜在方法。这项研究还对骨病治疗领域具有更广泛的意义，因为老化的中性粒细胞可能被用来将一系列治疗物质运送到骨髓微环境中，而不仅仅是化疗和抗骨质疏松药物。例如，携带放射增敏剂的 NE 在骨肿瘤中积累，可以潜在地增强抗肿瘤功效同时降低毒性，而携带包裹编码细胞因子或免疫检查点阻断的信使 RNA (mRNA) 的脂质纳米颗粒的 NE 可以诱导肿瘤特异性免疫反应用于癌症免疫治疗。此外，提供成像模式的 NE 可以帮助早期诊断各种骨病。本文描述的搭便车老化 NE 策略的一个主要优势是，它们可以通过骨髓向性运输改善骨微环境中货物的积累。观察这种基于 NE 的递送系统与用活性靶向配体（如单克隆抗体）修饰或功能化的纳米粒子相比如何将会很有趣。这种临床转化策略的优势包括：i) 中性粒细胞在血液中的浓度高，易于获得；ii) PLGA 已获得 FDA 批准用于多种药物递送应用。未来的研究应解决将药物递送到骨髓所需的大量老化 NE 是否会诱发不必要的毒性免疫反应，例如细胞因子释放综合征，正如许多过继性 T 细胞转移疗法中所报道的那样。
针对 IL-1RAP 的嵌合抗原受体 T 细胞
摘要 背景 急性髓系白血病 (AML) 仍然是一种很难治愈的疾病，因为白血病干细胞 (LSC) 持续存在，对不同的化疗具有抗性，是 80% 未接受同种异体移植的 AML 患者难治/复发 (R/R) 疾病的基础。 方法 在本研究中，我们发现白细胞介素-1 受体辅助蛋白 (IL-1RAP) 蛋白在所有 AML 亚型的 LSC 细胞表面过度表达，并证实与最常见的潜在 AML 靶点相比，它是 AML 中一个有趣且有前途的靶点，因为它不由正常的造血干细胞表达。在建立针对 IL-1RAP 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在慢性粒细胞白血病中的疗效概念验证后，我们假设第三代 IL-1RAP CAR T 细胞可以消除无法满足医疗需求的 AML LSC。结果我们首先证明 IL-1RAP CAR T 细胞可以在诊断时和复发时从 AML T 细胞中产生。在体外和体内，我们展示了 IL-1RAP CAR T 细胞对表达不同水平 IL-1RAP 的 AML 细胞系的有效性以及自体 IL-1RAP CAR T 细胞对诊断或复发时 AML 患者原代细胞的细胞毒性。在患者来源的复发性 AML 异种移植模型中，我们证实 IL-1RAP CAR T 细胞能够在外周血中循环并在骨髓和脾脏中迁移，对原发性 AML 细胞具有细胞毒性并可提高总体生存率。结论总之，我们的临床前结果表明，基于 IL-1RAP CAR T 的过继疗法可能是 AML 治疗的一种有前途的策略，值得对这种 CAR T 细胞疗法进行临床研究。
CD226- 人类调节性 T 细胞表现出增强的稳定性...
此前，过继细胞疗法 (ACT) 一直试图通过流式激活细胞分选 (FACS) 和体外扩增外周血中的 CD4+CD25+CD127lo/- Treg 来预防 1 型糖尿病 (T1D) 患者的自身免疫。然而，这种方法会产生表型稳定、胸腺来源的 FOXP3+/Helios+ (tTreg) 和不稳定、外周来源的 FOXP3+Helios- Treg (pTreg) 的异质群体。在这里，我们提出了一种使用 CD4+CD25+CD226- 谱系 FACS 分离 Treg 的新策略，其中 tTreg 的比例增加。流式细胞术评估典型谱系决定转录因子表明，与 CD127- Treg 相比，分离的 CD226- Treg 产生的 tTreg 百分比更高，而 pTreg 百分比更低，无论是在体外扩增 14 天之前 (tTreg：+∆4.70%，pTreg：-∆1.10%) 还是之后 (+∆3.57%，-∆4.43%)。扩增后，与 CD127- Treg 相比，CD226- Treg 显示出改变的细胞因子谱，其特征是细胞外 TGFb1 表达增加 (1.87 倍) 和细胞内 TGFb1 (1.15 倍) 表达增加，而 IL-10 (0.83 倍)、IFNg (0.86 倍)、IL-17A (0.92 倍) 和 TNFa (0.79 倍) 表达降低。 CD226- Tregs 表现出比 CD127- Tregs 更强的体外抑制作用（1:1 Treg:PBMC 比例时为 +∆22.0%）。CRISPR-Cas9 敲除 (KO) CD226 支持 CD226 在谱系不稳定性中的作用，与未编辑的 CD127- Treg 对照相比，CD127- CD226 KO Tregs 显示出更高的 tTreg（+∆39.0%）和更低的 pTreg（-∆13.9%）百分比。这些数据表明 CD226- Tregs 具有更高的表型稳定性，并且具有更强的体外抑制能力，这对 ACT 在预防或中止 T1D 方面具有重要意义。
免疫疗法治疗肝细胞癌：当前和未来选择的回顾
过去 20 年里，肝癌死亡率翻了一番，发病率呈上升趋势，已成为男性第五大常见癌症和女性第七大常见癌症。肝细胞癌 (HCC) 约占所有原发性肝癌的 90%，是全球主要的健康问题。如果在早期诊断，HCC 患者可以通过手术切除或肝移植进行治愈性治疗。不幸的是，大多数 HCC 患者处于疾病晚期并有潜在的肝功能障碍，这使得只有 15% 的患者有资格接受治愈性治疗。有几种不同的治疗方式可供选择，包括局部区域治疗射频消融、微波消融、经皮乙醇注射、经动脉化学栓塞、经动脉放射栓塞、冷冻消融、放射治疗、立体定向放射治疗、全身化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。免疫疗法最近已成为抑制 HCC 肿瘤进展、复发和转移的一种有前途的方法。术语“免疫疗法”是一个总称，涵盖了广泛的应用和目标，包括 HCC 疫苗、过继细胞疗法、免疫检查点抑制剂和使用溶瘤病毒治疗 HCC。在美国，对于无法接受索拉非尼/仑伐替尼治疗或治疗失败的晚期患者，免疫疗法是一种相对安全的选择，因此可能为这些患者带来额外的生存益处。本综述旨在详细介绍免疫疗法的一些最新进展。本文引用：Ghavimi S、Apfel T、Azimi H、Persaud A、Pyrsopoulos NT。用免疫疗法管理和治疗肝细胞癌：对当前和未来选择的回顾。 J Clin Transl Hepatol 2020；8 (2):168 – 176. doi: 10.14218/JCTH.2020.00001。
用于癌症研究的新兴类器官免疫共培养模型：从肿瘤免疫学到个性化免疫疗法
摘要 在过去十年中，针对免疫系统的治疗彻底改变了癌症治疗领域。免疫检查点抑制剂等疗法已被批准作为多种实体瘤（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）的一线治疗，而其他疗法，例如嵌合抗原受体 (CAR) 淋巴细胞转移疗法，仍在开发中。尽管在一小部分患者中获得了有希望的结果，但由于肿瘤间异质性和治疗耐药性，大多数免疫疗法的总体临床疗效有限。因此，预测患者特异性反应对于有效使用昂贵的免疫治疗药物以及获得更好的结果具有重要意义。由于许多免疫疗法通过增强 T 细胞与恶性靶细胞的相互作用和/或识别来发挥作用，因此使用来自同一患者的这些细胞组合进行体外培养有望以个性化方式预测药物疗效。与体内情况相比，由于细胞的表型行为发生了改变，因此使用二维癌细胞系进行此类培养是不可靠的。三维肿瘤衍生类器官可以更好地模拟体内组织，被认为是研究复杂肿瘤-免疫相互作用的更为现实的方法。在这篇综述中，我们概述了患者特异性肿瘤类器官免疫共培养模型的开发，以研究肿瘤特异性免疫相互作用及其可能的治疗侵犯。我们还讨论了这些模型的应用，这些模型可以提高个性化治疗效果并了解肿瘤微环境，例如：（1）以个性化的方式筛选免疫检查点抑制和 CAR 疗法的疗效。（2）生成肿瘤反应性淋巴细胞用于过继细胞转移疗法。（3）研究肿瘤-免疫相互作用以检测细胞特异性在肿瘤进展和缓解中的作用。总的来说，这些肿瘤免疫共培养可能对开发针对患者的治疗方法以及增进我们对肿瘤-免疫相互作用的理解有着光明的未来。
AACR 2024 年年会常规摘要
背景：癌症免疫疗法在过去十年中彻底改变了癌症治疗。然而，大多数患者对免疫疗法没有反应或最终复发，因此有必要确定反应的生物标志物并了解耐药机制。大多数生物标志物研究分析了接受免疫检查点抑制剂 (CPI) 疗法治疗的患者，而肿瘤浸润淋巴细胞过继细胞转移 (TIL-ACT) 的少数研究分析了相对较小的患者队列。方法：为了系统地识别对 TIL-ACT 有反应和有耐药的生物标志物，我们收集了来自四家机构的五种肿瘤类型的 400 名接受 TIL-ACT 治疗的患者的已发表和未发表的肿瘤全外显子组和转录组数据，并使用标准化的生物信息学流程处理这些数据集。结果：为了确定治疗前肿瘤中反应的生物标志物，我们分析了之前报道的生物标志物并在我们的队列中进行生物标志物发现。对于从输注产品和新鲜肿瘤中识别出的 200 名 T 细胞反应性患者子集，我们改进了生物标志物以包括新抗原反应性，并识别了与新抗原反应性相关的突变过程和转录特征。为了确定对 TIL-ACT 获得性耐药的机制，我们分析了 15 名治疗前后成对肿瘤的患者，发现了输注反应性 T 细胞特有的多种免疫逃避机制，包括呈现新抗原的 HLA 等位基因杂合性的缺失、新抗原的基因组缺失和干扰素-γ 信号通路的失活。结论：总之，我们将介绍 TIL-ACT 治疗的生物标志物概况，包括组织学和治疗方式之间的差异，以提高我们对治疗反应机制的理解。
基因组编辑 T 细胞治疗的体内模型开发
实施各种小鼠模型对于评估治疗方式的安全性、有效性以及短期和长期持久性至关重要，尤其是对于基于细胞的疗法。为了增加我们可行的人源化小鼠模型库，我们利用 Taconic 的免疫缺陷小鼠开发了两种体内模型：一种用于监测移植物抗宿主病 (GvHD)，另一种用于评估人类自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒性。为了开发 GvHD 模型，我们向 Taconic 的 NOD.Cg- Prkdc scid Il2rg tm1Sug / JicTac (NOG) 小鼠移植了不同剂量的人类外周血单核细胞 (PBMC)，并监测小鼠体重随时间的变化。当 NOG 小鼠同时注射人类天然 T 调节细胞 (nTregs) 和 PBMC 时，与仅移植 PBMC 的小鼠相比，我们观察到存活率延长且体重减轻较慢。此外，同时注射抗原呈递细胞 (APC) 和野生型 T 细胞的 NOG 小鼠在 3 周内就奄奄一息，而接受 APC 加 T 细胞（其中 TRAC 基因座通过 CRISPR / Cas9 编辑被敲除）的小鼠在 90 天内存活率达到 80%。为了建立 NK 细胞毒性模型，我们将原代人类 NK 细胞移植到 Taconic 的 NOG-hIL15 小鼠中，该小鼠组成性产生人类 IL-15。我们观察到 NK 细胞的成功植入和增殖，峰值植入发生在注射后 4 - 5 周，没有异种 GvHD 的迹象。利用表达荧光素酶的 K562 肿瘤细胞和 IVIS 成像，我们发现植入的原代人类 NK 细胞具有快速而强大的细胞毒活性，与非 NK 细胞植入小鼠的肿瘤存活率相比，可消除肿瘤细胞。我们的研究结果共同表明，这里开发的两种体内模型将成为支持过继细胞疗法发展的有价值的药理学模型。