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CAR介导的NK细胞的靶向克服了由ICAM-1下调引起的肿瘤免疫逃逸
抽象背景免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症患者中的存活率大大提高，但通常伴随着严重的免疫相关不良事件（IRAE），这有时是不可逆的。胰岛素依赖性糖尿病是一种罕见但改变生命的IRAE。我们的目的是确定在发展为胰岛素依赖性糖尿病的患者中是否会观察到复发的体细胞或种系突变。我们对13例因ICI暴露而患有糖尿病的患者（ICI诱导的糖尿病，ICI-DM）进行了RNA和整个外显子组测序，与未患糖尿病的对照患者相比。导致ICI-DM患者的肿瘤，我们没有发现常规1型糖尿病自身抗原的表达差异，但是我们确实观察到ORM1，PLG和G6PC的显着过表达，所有这些都与1型糖尿病有关或与胰腺和胰岛细胞功能有关。有趣的是，我们观察到13例ICI-DM患者中9例肿瘤中NLRC5中的错义突变，而在对照患者中未观察到的患者对同一癌症的相同药物治疗。对ICI-DM患者的种系DNA进行了测序；所有NLRC5突变都是种系。NLRC5种系变体的患病率显着大于一般人群（P = 5.98×10 -6）。尽管NLRC5与1型糖尿病的发育有关，但在1型糖尿病患者的公共数据库中未发现种系NLRC5突变，这表明免疫治疗治疗的癌症患者中胰岛素依赖性糖尿病的机制不同。结论验证了NLRC5突变作为潜在的预测生物标志物，因为它可能会改善患者选择治疗方案的选择。此外，这种遗传改变表明在检查点抑制剂治疗的情况下，胰岛细胞破坏的潜在机制。
在 SARS-CoV-2 大流行的 Omicron 浪潮期间，接受英夫利昔单抗治疗的 IBD 患者出现疫苗逃逸、突破和再感染增加
摘要 目的 抗肿瘤坏死因子 (TNF) 药物会削弱接种 SARS-CoV-2 疫苗后的血清学反应。我们试图评估第三剂信使 RNA (mRNA) 疫苗是否能显著增强接受英夫利昔单抗治疗的 IBD 患者的抗 SARS-CoV-2 抗体反应和保护性免疫。设计 在生物疗法对 SARS-CoV-2 感染和免疫的影响 (CLARITY) IBD 研究中，比较了接受英夫利昔单抗治疗的 IBD 患者中第三剂疫苗诱导的抗 SARS-CoV-2 刺突 (抗 S) 受体结合域 (RBD) 抗体反应、突破性 SARS-CoV-2 感染、再感染和持续性口咽携带者与接受维多珠单抗治疗的参考队列。结果 接种第三剂 mRNA 疫苗后，两组的抗 S RBD 抗体浓度几何平均数 (SD) 均增加。然而，无论前两剂基础疫苗是 ChAdOx1 nCoV-19（1856 U/mL (5.2) vs 10 728 U/mL (3.1), p<0.0001）还是 BNT162b2 疫苗（2164 U/mL (4.1) vs 15 116 U/mL (3.4), p<0.0001），接受英夫利昔单抗治疗的患者的抗体浓度均低于接受维多珠单抗治疗的患者的抗体浓度。然而，无论接受何种基础疫苗组合，在第三剂和第四剂 mRNA 疫苗接种后，抗 S RBD 抗体浓度均无差异。接种第三剂疫苗后，接受英夫利昔单抗治疗的患者的抗 S RBD 抗体半衰期估计值短于接受维多珠单抗治疗的患者（37.0 天（95% CI 35.6 至 38.6）vs 52.0 天（95% CI 49.0 至 55.4），p<0.0001）。与接受维多珠单抗治疗的患者相比，接受英夫利昔单抗治疗的患者更有可能出现 SARS-CoV-2 突破性感染（HR 2.23（95% CI 1.46 至 3.38），p=0.00018）和再感染（HR 2.10（95% CI 1.31 至 3.35），p=0.0019），但这种影响与第三剂疫苗抗 S RBD 抗体浓度无关。再感染主要发生在 Omicron 浪潮期间，并由 SARS-CoV-2
KRAB-dCas9 + DNMT3 和 Ezh2-dCas9 + DNMT3 命中并逃逸表观基因组编辑的可遗传基因沉默决定因素
精准表观基因组编辑作为一种在不改变遗传信息的情况下调节基因表达的方法，已引起广泛关注。然而，一个主要的限制因素是基因表达变化往往是暂时的，不像自然界中经常发生的终生表观遗传变化。在这里，我们系统地探究了基于 CRISPR / dCas9 的表观基因组编辑器 (Epi-dCas9) 设计持久表观遗传沉默的能力。我们阐明了有助于表观遗传重编程差异稳定性的顺式调控特征，例如活跃转录组蛋白标记 H3K36me3 和 H3K27ac 分别与对短期抑制的抵抗力和对长期沉默的抵抗力密切相关。H3K27ac 与 DNA 甲基化的增加呈负相关。有趣的是，仅当使用 KRAB-dCas9 和可靶向 DNA 甲基转移酶 (DNMT3A-dCas9 + DNMT3L) 组合时才观察到对 H3K27ac 的依赖，而当用可靶向 H3K27 组蛋白甲基转移酶 Ezh2 替换 KRAB 时则未观察到。此外，可编程 Ezh2 / DNMT3A + L 处理显示出增强的局部 DNA 甲基化工程，并且对不同的染色质状态不敏感。我们的结果强调了局部染色质特征对于可编程沉默的遗传性的重要性以及对基于 KRAB 和 Ezh2 的表观遗传编辑平台的差异响应。本研究获得的信息为理解上下文线索以更可预测地设计持久沉默提供了基本见解。
评论ox40作为结直肠癌免疫逃逸逆转的新目标
摘要：第一代免疫学检查点抑制剂（例如CTLA-4，PD-L1和PD-1）对于用于治疗结直肠癌的常规细胞毒性药物（例如Oxaliptin和5-FU）具有显着优势。然而，这些抑制剂由于其目标反应率低以及面对新兴药物耐药性癌症时的脆弱性而不是理想的选择。这项研究总结了结直肠癌治疗的免疫癌症，并分析了OX40可以提高这些治疗方法的方法。OX40信号通路的激活可以增强CD4+/CD8+ T细胞的活性并抑制Treg的功能。 同时，OX40可以直接抑制FOXP3的表达，影响Treg的抑制作用，并抑制肿瘤微环境中的免疫抑制因子，从而反向免疫逃脱和耐药性。 因此，OX40是治疗“冷肿瘤”中的结直肠癌的重要靶标。可以增强CD4+/CD8+ T细胞的活性并抑制Treg的功能。同时，OX40可以直接抑制FOXP3的表达，影响Treg的抑制作用，并抑制肿瘤微环境中的免疫抑制因子，从而反向免疫逃脱和耐药性。因此，OX40是治疗“冷肿瘤”中的结直肠癌的重要靶标。
警方仍在寻找肇事逃逸致人死亡的肇事司机，该镇将现金投入……
韦斯特菲尔德镇同意资助联合县航空噪音联盟与联邦航空管理局协商新航线计划。在前联邦航空管理局雇员格伦·贝尔斯的帮助下，联盟设计了一条新航线计划，将改变海上空中交通路线，以减轻新泽西州的噪音。贝尔斯先生是 1987 年负责设计原始计划的团队的一员。韦斯特菲尔德代表杰里·费特和联盟代表帕特里克·拉塞尔参加了周二晚上的韦斯特菲尔德镇议会会议，向韦斯特菲尔德通报了该组织的进展并申请资金。“我们能够聘请原始计划的设计师，但我们仍然需要资源来继续前进，”拉塞尔先生说。“我们的目标是通过重新规划海上航线来减少新泽西州的净噪音，并建立某种保护我们自己的方法，以免这种情况再次发生。”拉塞尔先生称新泽西州为“飞机噪音之都”，并称该州的噪音问题在全国最大。“他们把飞机改道飞越新泽西州，因为他们知道这会增加飞机对居民的噪音，”拉塞尔先生补充道，“根据格伦·贝尔斯的说法，还有其他选择。”市议员提出的问题包括航空公司飞越海洋的安全问题，
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肇事逃逸司机吸食可卡因 - 韦斯特兰公共图书馆
参与经销商提供详细信息。第一个月的月付款为 99 美元，加上 5 美元可退还保证金和消费者首付 2.47 美元，共计 1,474 美元，签订租赁协议时应支付。税务许可证、产权费和保险费。Ycxi 必须在 MJWV> 之前从经销商库存中取出零售交付。GMAC 必须批准租赁。付款示例基于 1996 年的 Eldorado。建议零售价为 4.48 美元，包括目的地费用。您的付款可能会更高或更低。每月付款基于（»资本化成本 $JS,044，每月总付款 $11,976。付款可能会略有增加。在 AL CT、HI. M、TX 和 YA 中，租赁期结束时选择购买 $26,948 里程费用为每英里 $0.15（24,000 英里），承租人支付过度磨损和使用的费用。< --','. ; "j ••','• • • ' • ' ' ' , " . • •'' • !* . ' ' . • • ' .;' *
肇事逃逸司机吸食可卡因 - 韦斯特兰公共图书馆
向您的参与经销商提供详细信息。第一个月的月付款为 99 英镑，加上 5 美元（X）可退还的保证金和 2.47 美元的消费者首付款，共计 1,474 美元，在签订租赁协议时应付。税务许可、产权费和保险费。Ycxi 必须从经销商库存中取出零售交付。GMAC 必须批准租赁。付款示例基于 1996 年的 Eldorado。建议零售价为 4.48 美元，包括目的地费用。您的付款可能会更高或更低。每月付款基于（»资本化成本 $JS,044，每月总付款 $11,976。在 AL CT、HI 付款可能略高。M、TX 和 YA 选项时间？租赁期结束时购买，价格为 $26,948 里程费用为每英里 $.15，行驶 24,000 英里，承租人支付过度磨损和使用费用。< --','.; "j ••','• • • ' • ' ' ' , " .• •'' • !* . '' .• • ' .;' *