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端粒酶逆转录酶基因在胶质母细胞瘤中的生物学和临床作用：潜在的治疗靶点？
1神经系统医学肿瘤科，博洛尼亚神经科学研究所，意大利博洛尼亚40139； enricofra@yahoo.it（E.F.）2实验，诊断和专业医学系，博洛尼亚大学，40138博洛尼亚，意大利博洛尼亚3号肿瘤学系，BOOLOGNA，40139 BOOLOGNA，40139意大利，意大利4个固体分子病理学实验室，IRCCS-OSPEDALIENICE 5 BOOGNAICE ITALICY ITALICY ITALICY ITALICY ITALICY ITALICY ITALICANICE ITALICANICALICANICANICALIONICERION，40138博洛尼亚大学，波洛尼亚大学40126年，意大利博洛尼亚大学6 IRCCS神经科学研究所，博洛尼亚，40139博洛尼亚，意大利7号生物医学和神经运动科学系（DIBINEM），手术病理病理学分离，Boologna * Boologna，BBOLOGION * stefania.bartolini@isnb.it;电话。： +39-051-6225-697†联合第一位作者 - 这些作者对这项工作也同样贡献。
基于机制的模型中对人端粒酶逆转录酶候选疗法的桥接反应
治疗性癌症疫苗是新型免疫治疗药，旨在改善其他免疫疗法的临床结果。然而，其成功的临床发育仍然存在障碍，模型知识的药物开发方法可能会解决这种障碍。UV1是一种基于端粒酶的治疗癌疫苗候选者，正在在I期临床试验中针对多种指示进行研究。我们使用非线性混合效应建模技术开发了一种基于机制的模型结构，该结构基于纵向肿瘤大小（最长直径的总和，SLD），UV1特异性免疫学评估（刺激指数，SI，SI）和包括UV1阶段I的IIA IIA（NS iiA IIA IIA）（包括非ung cancer canter）的UV1特异性免疫学评估（刺激指数，SI）（刺激指数，SI）（OS）（OS）（OS）（OS）。黑色素瘤（MM）患者。最终结构包括机械肿瘤生长动力学（TGD）模型，该模型描述了观察UV1特异性免疫反应（SI≥3）的可能性和OS的事件时间模型。机械TGD模型解释了疫苗肽，免疫系统和肿瘤之间的相互作用。在NSCLC和MM患者中，模型预测的UV1特异性效应子CD4 + T细胞分别为103和154天诱导肿瘤收缩。观察UV1特异性免疫反应的可能性主要由模型预测的UV1特异性效应子和内存CD4 + T细胞驱动。分别确定了NSCLC和MM患者OS降低的主要预测指标，高基线SLD和较高的相对增加。我们的模型预测强调了其他维护剂量，即UV1给药更长的时间，可能会导致持续的肿瘤大小收缩。
分子对接，ADMET，DFT研究和新苯甲酰唑酮衍生物作为HIV-1逆转录酶（RT）抑制剂的曲折策略
背景：血友病-A是一种与性别有关的遗传性出血疾病，例如普通人群，心血管疾病的死亡率目前是血友病患者死亡的三分之一。方法：对五十名儿童进行了一项案例对照研究；与二十五名健康男性儿童相比，有25名男性血友病-A。12铅表面ECG，24小时的Holleter监测和基本的超声心动图评估均已为所有参与的儿童进行。结果：ECG记录表明，血友病儿童与对照组中的心率（B/分钟），QTC/MSEC，最大和QT分散体在血友病儿童中增加了24小时holter。将血友病儿童中HRV（MS）的时间域参数降低与健康对照组进行了比较。在受试者的数量和频率中，患病组和健康组之间观察到显着差异，而QTC分散剂的增加超过了ECG检测到的70 ms，但没有被Holter检测到。结论：血友病儿童的QT分散量增加，这使他们有患心律失常，通过抑郁率HRV检测到的同情迷神经失衡，并使他们暴露于心脏病发病和心脏突然死亡。
lamivudine（3TC），一种核苷逆转录酶抑制剂，可防止突变tau转基因小鼠中存在的神经病理改变
摘要：转座元件的失调导致神经退行性疾病。先前的研究报告说，果蝇模型以及人的tauopathies中的逆转录子转录增加。在这种情况下，我们在P301S小鼠中测试了逆转录酶抑制剂，即拉米夫丁（也称为3TC），这是基于FTDP-17-TAU过表达的阿尔茨海默氏病动物模型。通过饮用水施用拉米夫丁的转基因P301S小鼠在以下典型的tauopath的组织病理学标记中显示出降低：tau磷酸化；炎症；神经元死亡；和海马萎缩。lamivudine治疗减弱了运动率（Rotarod测试）和改善的短期记忆（Y-Maze检验）。为了评估tau在逆转录中的作用，我们用含有完整的线-1序列和新霉素的盒式盒子和新霉素的盒式磁带，并与tau序列共转染HeLa细胞。line-1插入大大增加。此外，拉米夫丁抑制了线1的插入。我们的数据表明，在神经病理学的第一个症状下，通过兰米夫定给予tauopathy的进展。
具有不受束缚的逆转录酶和环状 RNA 模板的分裂引物编辑器
Es 可实现删除、插入和碱基替换而不会造成双链断裂 1 。然而，目前的 PE2、PE2* 和 PEmax 效应物（nCas9 与 Moloney 鼠白血病病毒 RT（M-MLV RT）的融合）1 – 3 > 6.3 千碱基 (kb)，超出了 AAV 的包装能力。高产量生产如此大的蛋白质或 mRNA（用于核糖核蛋白 (RNP) 或 RNA 递送）也是一项挑战。尽管一些拆分策略已用于递送 Cas9 相关基因组编辑工具 4 ，包括拆分内含肽 5 – 7 和 MS2（参考文献 8 – 10）或 SunTag 11 系链，但大多数拆分方法才刚刚开始应用于 PE 2、12、13。这些元素增加了 PE 系统的尺寸、分子复杂性以及生产和递送负担，并且限制了 PE 开发的组合吞吐量（即核酸酶和 RT 成分的混合和匹配）。pegRNA 优化对于有效的引物编辑也很重要。当前的 pegRNA 是一种结合 RNA，由 sgRNA 和包含 RT 模板 (RTT) 和引物结合位点 (PBS) 的 3′ 延伸组成。尽管在 PE 系统中整合 RNA 分子很简单，但由于 PBS 和间隔区之间不可避免的碱基配对以及潜在的 RTT-支架相互作用，它容易发生 RNA 错误折叠。最后，pegRNA 中的 3′ 末端延伸暴露在外，易受核酸酶降解，这可能会损害 pegRNA 的完整性。虽然 3′ 末端二级结构提高了 pegRNA 的稳定性 14 ，但仍需要进一步努力减少 pegRNA 的错误折叠和不稳定性。
使用 cas 定向 LINE-1 逆转录酶进行大型遗传有效载荷的定向插入
一个困难的基因组编辑目标是大型遗传构建体的位点特异性插入。我们在此描述了 GENEWRITE 系统，其中 Cas 内切酶的位点特异性靶向活性与人类逆转录转座子 LINE-1 的 ORF2p 蛋白的逆转录酶活性相结合。这是通过提供两种 RNA 来实现的：一种靶向 Cas 内切酶活性的向导 RNA 和一种编码所需插入的适当设计的有效载荷 RNA。我们使用大肠杆菌作为开发和部署的简单平台，表明通过适当的有效载荷设计和辅助蛋白的共表达，GENEWRITE 可以使用所述方法将大型遗传有效载荷插入精确位置，尽管存在脱靶效应。基于这些结果，我们描述了在更复杂的系统中实施 GENEWRITE 的潜在策略。
甲状腺癌中的端粒酶逆转录酶启动子突变：精确肿瘤学的含义 - 叙事评论
v600e），或RAS突变或RET -PTC融合，而大多数FTC具有PAX8 -PPARγ融合或RAS突变，但很少表现出改变的BRAF。同时，BRAF和RAS突变都经常出现在PDTC和ATC中，并且抑制肿瘤抑制剂TP53的失活很常见，尤其是在ATC中（7,9,10）。此外，在大约三分之一和十分之一的ATC中看到了其他肿瘤抑制剂（包括CDKN2A-RB1和PTEN）的畸变（7,9）。与分化的FTC或PTC相比，肿瘤抑制器的失活显然是未分化的PDTC和ATC的定义特征。总体而言，上面的基因组和表观遗传改变以及对患者特定临床特征的认识的越来越多，使TC护理中的精确药物成为疾病诊断，风险分层，预后和治疗决策或靶向治疗药物的实现范式。
摘要：人类免疫缺陷病毒类型1（HIV-1）的逆转录酶（RT）是转化单链VIR div>的必需酶
摘要：人免疫缺陷病毒类型1（HIV-1）的逆转录酶（RT）是必需的酶，将单链病毒RNA基因组转化为双链病毒病毒DNA。非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIS）对于开发新型有效抑制剂而引人入胜，因为它们具有很高的敏感性和高特异性。但是，发生突变引起的耐药性的快速发展。如今，影响HIV-1 RT突变的新型nnrtis具有挑战性。在这项研究中，一些新的NNRTI被研究如下。 （1）发现一系列的NNRTIS吡嗪酮可活跃于野生型HIV-1 RT，其中一些也对突变的HIV-1 RT也有效。因此，需要吡唑酮与HIV-1 RT的特异性结合模式，以暗示针对野生和突变的HIV-1 RT的新型有效nnrtis的设计。已经应用了分子对接，3D-QSAR和量子化学计算的组合。选择了每个吡嗪酮的对接构象来构建COMFA和COMSIA模型。这两个模型都表明，在氨基苯基位置处的取代基更喜欢笨重，吸电子，H-copceptor和不利的疏水基团。此外，在化合物No之间获得的相互作用能量。9和量子化学计算的结合口袋显示与GLU138（b）的重要相互作用。使用6-31G（D），6-31G（D，P），6-311G（D）和6-311G（D）和6-311G（D）（D，P）基集，使用B3LYP和MP2方法计算B3LYP和MP2方法之间的相互作用能与BSSE进行。（2）HIV-1逆转录酶抑制剂的相互作用，S-3-乙基-7-氟-4-异丙氧基 - carbonyl-3,4-二氢 - Quinoxalin-2（1H）-Nyoxalin-2（1H）-One（1H） - 酮（GW420867X）（GW420867X），并使用野生型HIV-1 RT结合袋，使用量化量化量。尤其是，使用各种模型计算出与抑制剂结合的最重要氨基酸的相互作用能量，以评估必须考虑哪些终止残基。最佳结果证实了GW420867X通过铵基和Lys101的骨架原子之间的氢键形成了与Lys101最重要的相互作用。结果对于描述NNRTIS的结合模式并提出了新的有效NNRTIS的设计。