摘要:针对 HH 通路治疗侵袭性脑癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的研究已经进行了几十年。人们早已在恶性胶质瘤患者中发现了 Gli 基因扩增,从那时起,针对 HH 通路相关分子的抑制剂已成功进入临床阶段,其中几种已获得 FDA 批准。尽管这一成功率意味着取得了一定的进展,但临床上使用的 HH 通路抑制剂无法治疗转移性或复发性患者。这主要是由于异质性肿瘤细胞对抑制剂产生了耐药性,以及无法有效靶向肿瘤微环境 (TME)。还报告了低钠血症、腹泻、疲劳、闭经、恶心、脱发、味觉异常和体重减轻等严重副作用。此外,已知 HH 信号参与调节免疫细胞成熟、血管生成、炎症以及巨噬细胞和髓系抑制细胞的极化。确定可针对不同肿瘤发展和进展水平的关键机制对于解决各种临床问题至关重要。因此,当前的研究重点包括了解 HH 如何控制 TME,以开发 TME 改变和组合靶向策略。在本综述中,我们旨在讨论靶向 HH 信号分子的利弊,了解治疗耐药性的机制,揭示 HH 通路在抗肿瘤免疫反应中的作用,并探索开发免疫检查点抑制剂与 HH 通路抑制剂的潜在联合治疗以靶向 HH 驱动的癌症。
此预印本的版权所有者于 2020 年 3 月 6 日发布此版本。;https://doi.org/10.1101/2020.03.02.19010173 doi: medRxiv preprint
摘要果实是含种子的结构,特定于被子植物在流动后形成的被子植物。水果大小是植物进化的重要特征,也是农作物驯化/改善的农艺特征。尽管水果大小的功能和经济意义,但基本的基因和机制知之甚少,特别是对于干果类型。提高我们对果实大小的基因组基础的理解打开了应用基因编辑技术(例如CRISPR/CAS)来调节一系列物种中的果实大小的潜力。本综述研究了调节果实大小的基因,并确定其遗传/信号传导途径,包括植物激素,转录和伸长因子,泛素 - 蛋白酶体和microRNA途径,G蛋白和受体激酶激酶信号传导,阿拉伯乳糖酸乳腺癌和RNA结合蛋白。有趣的是,不同的植物分类群具有各种水果大小调节剂的保守功能,这表明跨物种的共同基因组编辑可能具有相似的结果。迄今为止确定的许多水果尺寸调节剂是多效性的,并且会影响其他器官,例如种子,花朵和叶子,表明是协调的调节。还讨论了水果大小与水果数量/种子数量/种子大小以及未来研究问题之间的关系。
职位持有人负责通过乳腺癌治疗途径为患者及其家人提供支持,包括二级、社区和初级护理。职位持有人将在助理服务经理的直接或间接监督下工作。他们将负责协调对有复杂护理需求的人的护理、教育和支持,并为患者和护理人员提供联系点。 该职位提供专门的行政支持,以审查违反快速诊断标准 (FDS) 和 62 天癌症治疗目标的患者。该职位将促进信托基金实现和维持 FDS 和 62 天国家癌症目标。 该职位专门为支持现有途径而设计,需要职位持有人不断发展以支持这些途径,因为这些途径会随着时间的推移不断改进。职位持有人必须具有适应能力,并愿意随着服务的发展而灵活工作,包括质量保证、服务开发和改善患者结果和体验。 职位持有人将直接和间接地与患者及其护理人员合作,协助协调从转诊到治疗乳腺癌的加速途径护理。该职位的发展将以患者的需求为主导。该职位还将包括向患者提供相关信息,并协调加快患者治疗过程所需的任何检查和预约。 该职位将涉及协调适当的服务,以最大限度地提高治疗过程的效率,从而提高患者及其护理人员的质量和体验,并旨在尽早诊断癌症。 与团队密切合作,创建和建立有关该服务的信息传单和视频内容,以及患者在接受该服务时应了解的内容。
微核 (MN) 与先天免疫反应有关。MN 膜的突然破裂会导致 cGAS 积聚,从而可能激活 STING 和下游干扰素反应基因。然而,缺乏将 MN 和 cGAS 激活联系起来的直接证据。我们开发了 FuVis2 报告系统,该系统能够可视化携带单个姊妹染色单体融合的细胞核,从而可视化 MN。使用配备 cGAS 和 STING 报告基因的 FuVis2 报告基因,我们严格评估了 MN 在单个活细胞中激活 cGAS 的效力。我们的研究结果表明,在间期,cGAS 定位到膜破裂的 MN 的情况很少,cGAS 主要在有丝分裂期间捕获 MN 并保持与细胞浆染色质结合。我们发现,有丝分裂期间的 cGAS 积累既不会在随后的间期激活 STING,也不会触发干扰素反应。伽马射线照射可独立于微核形成和 cGAS 定位到微核来激活 STING。这些结果表明,细胞质微核中的 cGAS 积累并不是其激活的有力指标,微核不是 cGAS/STING 通路的主要触发因素。
摘要 背景 I 型干扰素 (IFN-I) 在多种风湿病和肌肉骨骼疾病 (RMD) 中发挥作用,有令人信服的证据表明,它们的测量可能具有临床价值,尽管测试尚未进入临床环境。 目的 制定临床研究中 IFN-I 检测测量和报告的循证考虑要点 (PtC),并确定其潜在的临床效用。 方法 遵循 EULAR 标准化操作程序。成立了一个包括风湿病学家、免疫学家、转化科学家和患者伙伴的工作组。进行了两项系统评价以解决方法学和临床问题。根据检索到的证据和专家意见制定了 PtC。确定了证据和一致性的级别。 结果 定义了两个总体原则和 11 个 PtC。第一组(PtC 1-4)涉及术语、检测特征和报告实践,以实现更一致的报告并促进翻译和协作。第二组(PtC 5–11)涉及临床应用,用于诊断和结果评估,包括疾病活动、预后和治疗反应预测。平均一致性水平通常较高,主要是在第一组 PtC 中以及系统性红斑狼疮的临床应用中。检测方法的协调和临床验证是研究议程的重点。结论 IFN-I 检测在 RMD 的临床管理中具有很高的实施潜力。这些 PtC 的采用将促进 IFN-I 检测在临床实践中的进展,并且可能在风湿病学之外也引起人们的兴趣。
摘要 防御行为对动物的生存至关重要。下丘脑室旁核 (PVN) 和副臂核 (PBN) 均已被证明参与防御行为。然而,它们之间是否存在直接联系来介导防御行为仍不清楚。在这里,通过逆行和顺行追踪,我们发现侧 PBN (LPB CCK) 中表达胆囊收缩素 (CCK) 的神经元直接投射到 PVN。通过在体光纤光度记录,我们发现 LPB CCK 神经元对各种威胁刺激作出积极反应。LPB CCK 神经元的选择性光激活会促进厌恶和防御行为。相反,LPB CCK 神经元的光抑制会减弱大鼠或隐约可见刺激引起的逃跑反应。 PVN 或 PVN 谷氨酸能神经元内的 LPB CCK 轴突末端的光遗传激活可促进防御行为。而局部 PVN 神经元的化学遗传和药理抑制可阻止 LPB CCK -PVN 通路激活驱动的逃跑反应。这些数据表明 LPB CCK 神经元会招募下游 PVN 神经元来积极参与逃跑反应。我们的研究确定了 LPB CCK -PVN 通路在控制防御行为方面以前未被认识到的作用。
摘要表皮生长因子受体 (EGFR) 中的体细胞激活突变是癌症(例如非小细胞肺癌 (NSCLC)、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、胰腺癌和乳腺癌)中最常见的致癌驱动因素之一。针对 EGFR 信号通路的分子靶向药物已显示出强大的临床疗效,但患者不可避免地会出现获得性耐药。尽管针对 PD-1/PD-L1 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在多种癌症类型的部分患者中表现出持久的抗肿瘤反应,但它们对含有 EGFR 激活基因变异的癌症的疗效有限。越来越多的研究表明,新的 B7/CD28 家族成员(如 B7-H3、B7x 和 HHLA2)的上调与 EGFR 信号传导有关,并可能通过创建免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 导致对 EGFR 靶向疗法的耐药性。在本综述中,我们讨论了 EGFR 信号传导对 PD-1/PD-L1 通路和新的 B7/CD28 家族成员通路的调节作用。了解这些相互作用可能有助于制定联合治疗策略,并可能克服当前对 EGFR 靶向疗法的耐药性挑战。我们还总结了抗 PD-1/PD-L1 疗法在 EGFR 突变癌症中的临床数据,以及
DNA 双链断裂 (DSB) 的修复可能是无错误的,也可能是高度致突变的,这取决于修复断裂的多种机制不同的途径中的哪一种。因此,DSB 修复途径的选择直接影响基因组的完整性,因此了解引导修复走向特定途径的参数是有意义的。这已使用基因组报告构建体进行了深入研究,其中通过目标途径修复位点特异性 DSB 会产生可量化的表型,通常是荧光蛋白的表达。使用 Cas9 等可靶向核酸酶进行基因组编辑的最新发展增加了报告基因的使用,并加速了新型报告基因构建体的生成。考虑到这些最新进展,本综述将讨论和比较可用的 DSB 修复途径报告基因,提供指导报告基因选择的基本考虑因素,并展望未来的潜在发展。
摘要 ◥ ERK 通路在肿瘤形成中至关重要;该通路成分的异常在约 30% 的人类癌症中很常见。ERK1/2 (ERK) 调节细胞增殖、分化和存活,是该通路的终端节点。BRAF 和 MEK 靶向疗法对 BRAF V600E/K 转移性黑色素瘤和肺癌有效;然而,由于出现耐药性,反应持续时间很短。ERK 信号的重新激活是获得性耐药机制的核心。因此,ERK 抑制提供了克服耐药性的机会并提高了疗效。此外,KRAS 突变型癌症仍然是一个未满足的医疗需求,其中 ERK 抑制剂可以单独或与其他药物联合提供治疗选择。在这里,我们报告了 LY3214996 的鉴定和活性,LY3214996 是一种强效、选择性、ATP 竞争性 ERK 抑制剂。 LY3214996 治疗