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紧密连接蛋白在胶质肿瘤发展和进展中的作用
紧密连接在上皮细胞和内皮细胞中形成细胞旁屏障，并调节液体、分子的扩散以及细胞在组织隔室中的渗透。紧密连接由一组整合膜蛋白组成，包括紧密连接蛋白家族、紧密连接相关 Marvel 蛋白家族、连接粘附分子家族以及锚定细胞骨架的蛋白质，例如小带闭合蛋白和扣带蛋白家族。神经递质或细胞因子等多种因素以及缺血/缺氧、炎症、肿瘤发生、磷酸化/去磷酸化、泛素化和棕榈酰化等过程调节紧密连接蛋白。紧密连接蛋白参与导致神经胶质瘤形成的肿瘤发生过程。在神经胶质瘤中，紧密连接蛋白、闭合蛋白和小带闭合蛋白-1 丰度明显失调，并且已观察到它们的错位。细胞间粘附力减弱和细胞分离是导致神经胶质瘤渗入周围组织的原因。此外，血脑屏障的旁细胞通透性（由紧密连接蛋白参与形成）会影响肿瘤周围水肿的发展，同时也会影响药物向神经胶质肿瘤的输送速度。了解脑肿瘤中的连接和旁细胞环境对于预测神经胶质肿瘤进展和化疗药物输送的可行性至关重要。这些知识也可能阐明高级别和低级别神经胶质瘤之间的差异。
threonyl -tRNA合成酶在调节肌原性分化过程中调节JNK信号的非翻译作用
抽象的氨基酰基-TRNA合酶（AARSS）是对蛋白质合成本质的家务酶。但是，越来越明显的是，某些AARS也具有非翻译功能。在这里，我们报告了三酰基-TRNA合成酶（THRRS）在肌源性分化中的非翻译功能的鉴定。我们发现，THRS在体外对体外和损伤诱导的骨骼肌再生进行负调节。此功能独立于THRR的氨基酸结合或氨基酰化活性，而THRR的敲低会导致增强的分化，而不会影响整体蛋白质的合成速率。此外，我们表明，THRR的非催化新域（UNE-T和TGS）对于肌原性功能是必需的且足够的。在寻找这种新功能的分子机制时，我们发现激酶JNK是THRR的下游靶标。我们的数据表明MEKK4和MKK4是肌发生中JNK的上游调节剂，而MEKK4-MKK4-JNK途径是THRR的肌源功能的中介。最后，我们表明THRR与AXIN1物理相互作用，破坏AXIN1-MEKK4相互作用，从而抑制JNK信号传导。在结论中，我们在维持骨骼肌发生稳态时发现了THRR的非翻译功能，并确定AXIN1-MEKK4-MKK4-MKK4-JNK信号传导轴是THRRS动作的直接目标。
定向Markovnikov氢碳化和在镍催化下的烯基烯基化
催化烯烃的功能化是从容易获得的化学原料中建立分子复杂性的一种有效和经济的方法。1过渡金属催化的烯烃水力酰化/烯基反应，尤其是一种直接构建C（SP 3） - C（SP 2）键的简单手段。已经开发了各种策略，以使用共轭和非偶联的烷烃来控制授权的倾向，后者引入了烷基金属链行走的并发症。2 - 7种具有非偶联烷烃的抗马科夫尼科夫水碳化方法在过去几年中迅速发展。8 - 12中，在这些系统中，选择性控制通常源于热力学的偏好，以形成主要的烷基金属中间体。Markovnikov-选择性氢碳化反应与非偶联的烷烃相对较少，并且该区域的研究进展较慢（方案1A）。13的明显进步，他开发了双催化二线金属 - 氢化物H原子转移（MHAT）方法，该方法对芳基烷基与芳基烷基的近端烷基化具有有效的作用，而芳基卤代的芳基烷烯化是由芳香均通过良好的态度来控制的。13 C
鸟类中富含 GC 的 LAT 基因的鉴定
T 细胞激活连接蛋白 (LAT) 是 T 细胞抗原受体 (TCR) 信号通路中一个关键的跨膜衔接蛋白 [1-4]。它由一个非常短的胞外结构域、一个具有两个棕榈酰化半胱氨酸残基的跨膜结构域和一个含有多个信号磷酸酪氨酸基序的胞内尾部组成 [1、2、5、6]。LAT 的重要性首次在 LAT 缺陷的 Jurkat 细胞系 JCaM2 和 ANJ3 中得到证实。这些细胞系在 TCR 激活后，钙信号传导和 ERK 磷酸化受损 [2、7]。LAT 缺陷的小鼠在早期胸腺 T 细胞发育中表现出严重的阻碍，导致外周 T 细胞数量低 [4、8、9] 和远端 TCR 信号传导缺陷 [2、4、10]。 LAT 胞内部分有 9 个保守的酪氨酸残基 (Y132、Y171、Y191 和 Y226，本文按照人类 LAT 编号)，其中 4 个被鉴定为 TCR 信号级联中几个下游分子的重要停泊位点，如 Grb2、Gad 和 PLCγ1[1-3、6、10-13]。这些酪氨酸残基通过 ZAP-70 激酶进行磷酸化，是触发下游信号通路的关键步骤[1、2、13]。磷酸化的 Y132 是 LAT 中唯一能募集 PLCγ1 的基序。因此，Y132 对 Jurkat 细胞和小鼠的 TCR 下游信号转导至关重要[2、9、11-14]。令人惊讶的是，由于四足动物中所有已知的 LAT 序列中 131 位都有甘氨酸残基，Y132 不是 ZAP-70 的最佳底物 [ 12 , 15 ]。有人提出，低效的
通过翻译后修改对胰岛素分泌的调节
胰岛素是一种从胰岛胰岛细胞中释放出的合成代谢激素，具有保持血糖稳态的独特能力（Cabrera等，2006； Da Silva Xavier，2018）。胰岛素对葡萄糖和其他营养素（例如氨基酸和游离脂肪酸）的分泌是一个复杂的过程，涉及多个信号通路的配位（Nolan等，2006; Henquin，2011）。这一过程的损害与糖尿病的发展直接相关（Schwartz等，2013）。因此，胰岛素分泌过程被认为是治疗糖尿病的有希望的靶标（Defronzo等，2014）。但是胰岛素分泌法规的细节仍然是一个未解决的问题。翻译后修饰（PTM）是在蛋白质上添加或去除化学基团的共价修改（Walsh等，2005）。通过调节蛋白质定位，降解和功能，它几乎与所有生理和病理过程密切相关（Walsh和Jefferis，2006; Khan等，2016; Morales-Tarre等，2021; Zhu and Hart and Hart，2021）。积累的证据表明，PTM广泛参与胰岛素分泌过程，目前，至少八种类型的PTMS已知与胰岛素分泌有关。例如，信号级联介导胰岛素分泌需要磷酸化（Campbell和Newgard，2021年）。sumoylation和棕榈酰化可以在多个阶段调节胰岛素分泌（Davey等，2019； Chamberlain等，2021）。这些表明乙酰化，泛素化和O-Glcnacylation与胰岛素基因转录有关（Mounier and Posner，2006; Ozcan等，2010; Sampley和Ozcan，2012）。甚至最近据报道，即使是一些研究的PTM，例如柠檬化和脱氨酸，也与胰岛素分泌有关。
Rlip 蛋白：COVID-19 的潜在靶点
2020 年 1 月 30 日，世界卫生组织宣布 COVID-19 疫情为国际公共卫生紧急事件。鉴于疫情影响日益扩大，人们对寻找治疗感染或住院的 COVID-19 患者的潜在靶点非常感兴趣。已经对现有药物进行了治疗研究，这些药物因国家而异，包括抗疟药、抗病毒药和恢复期血浆。然而，其中许多药物对于降低死亡率无效，或者只能缩短住院患者的 COVID-19 疾病的严重程度或持续时间。因此，正在研究治疗 COVID-19 的其他替代方法。其中一个感兴趣的靶点是网格蛋白依赖性内吞作用 (CDE)。网格蛋白依赖性内吞作用是病毒进入细胞的最常见机制。然而，迄今为止尚无关于针对 COVID-19 的 CDE 抑制策略的发表研究。其中一个靶点是 Rlip 或 RLIP76（人类基因 RALBP1，18p11.22）。Rlip 具有众多功能，其中包括一种应激保护性、Ral 调节的巯基尿酸途径 ATPase，可转运亲电毒素的谷胱甘肽-亲电试剂结合物，这些亲电毒素是巯基尿酸的前体，在 γ-谷氨酰转移酶去谷氨酰化之前发生。Rlip 还受几种 G 蛋白的调控，这些 G 蛋白协调细胞、细胞器、膜、细胞骨架、大分子和其他小分子的运动。先前的研究已将 Rlip 与多种病毒性疾病的发病机理联系起来。在本文中，我们想提出 RLIP76（Rlip 或 RALBP1）可能是治疗 SARS-CoV-2 病毒感染的新靶点。
新型双氯芬酸衍生物作为抗菌剂的合成，生物学评估和分子对接研究
在近年来，由于其exceptiational生物学活性，对双氯芬酸衍生物的合成的兴趣增加了。我们在这里通过简单的合成程序提出了一些新型双氯芬酸衍生物的合成，其中碳水化合物化合物1用氯乙烷在二恶烷中产生了化合物2。氯乙酰氢氮杂化合物2进一步对使用不同的亲核试剂进行亲核取代反应，例如：氢氮水合物，硫代硫代 - 巴齐德和P-氨基苯甲苯甲酰胺分别给予相应的衍生物3-5。更重要的是，羟基林化合物3与活性氢种的反应，例如：乙酰乙酸乙酸乙酯和乙酰丙酮在重新流动的乙醇中提供了相应的吡唑酮衍生物6和7。此外，先前报道的双氯芬酸酯8与1,2-二氨基乙烷的反应给出了氨基衍生物9。最后，后一种化合物与苯甲醛中的缩合反应提供了相应的Schiff的碱化合物10，而在二Xan中含有氯乙酰氯的酰化产生了11。不同的光谱（IR，NMR和质量）和元素分析技术用于探索合成化合物的结构。对所有合成化合物的体外抗菌活性进行了测试，以针对不同的细菌菌株表现出满意的结果，并进行了分子对接研究以研究作用方式。©2022 Elsevier B.V.保留所有权利。
AAV-RPGR 基因疗法挽救人类视网膜类器官模型中 RPGR 相关 X 连锁视网膜色素变性的视蛋白错误定位
摘要：视网膜色素变性 GTPase 调节剂 (RPGR) 基因内的变异是 X 连锁视网膜色素变性 (XLRP) 的主要原因，XLRP 是一种常见且严重的遗传性视网膜疾病。XLRP 的特征是光感受器的逐渐退化和丧失，导致视力丧失，并最终导致双侧失明。不幸的是，目前尚无针对 RPGR 相关 XLRP 的有效批准治疗方法。我们试图使用临床相关构建体研究 RPGR ORF15 基因补充在人类 RPGR 缺陷型视网膜类器官 (RO) 中的有效性。使用针对 RPGR 的成熟 CRISPR/Cas9 基因编辑方法生成同源 RPGR 敲除 (KO) 诱导的多能干细胞 (IPSC)。RPGR-KO 和同源野生型 IPSC 分化为 RO，并用于测试腺相关病毒 (AAV) RPGR (AAV-RPGR) 临床载体构建体。使用 AAV-RPGR 转导 RPGR-KO RO 成功恢复了 RPGR mRNA 和蛋白质的表达，并定位到杆状和锥状感光细胞中的感光连接纤毛。载体衍生的 RPGR 显示出与 WT RO 相同的谷氨酰化水平。此外，用 AAV-RPGR 治疗可恢复 RPGR-KO RO 内的视紫红质定位，从而减少对感光外核层的错误定位。这些数据提供了对 RPGR ORF15 基因补充在人类感光细胞中的功能效力的机制见解，并支持了之前报道的在 RPGR 相关 XLRP 患者中使用该载体构建体进行的 I/II 期试验的积极结果，该载体构建体目前正在进行 III 期临床试验。
免疫疗法和癌症：多摩学观点
免疫疗法（IT）代表了癌症治疗方面的显着成就[1]。肿瘤免疫疗法通过重新启动肿瘤免疫周期并恢复人体的天然抗肿瘤免疫反应来起作用[2]。目前，至少有四种主要的免疫疗法策略，其中包括免疫检查点抑制剂（ICIS），例如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），嵌合抗原受体T-Cell受体T-Cell Therof actapy，Tumory pacocine and Tumory pacocines，thmory和Peripications and Peripatications和Peripaticationcation。尽管这些疗法已广泛成功，但增强了临床肿瘤结局[2]，但并非所有患者都从中受益[1]。因此，对于从免疫疗法中获得最多的筛查至关重要[2]。肿瘤异质性可能是由于遗传，表观遗传和转录修饰等多种因素而产生较低治疗疗效的原因。蛋白质表达变化；以及代谢谱的变化[3]。最近，人们非常关注翻译后修饰（PTMS），这些变化是对单个氨基酸的小变化，例如糖基化，乙酰化，乙酰化，磷酸化，棕榈酰化和泛素化或泛素化或去泛素化。已经发现这些PTM具有改变蛋白质与其他分子的功能，形状，平衡和相互作用的能力。此外，最近的研究表明，PD-1和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达水平可以受到表观遗传，转录和转录后系统的调节，从而影响肿瘤免疫[4，5]。在这种情况下，多词的方法结合了基因组学，转录组学，蛋白质组学，代谢组学，放射组学和免疫学，有助于揭示肿瘤中存在的各种层次，并探索蛋白质内的双重性，并探索蛋白质丰富的蛋白质，代表性地表现出跨性别的细胞表达，摩尔纳的形式和基因型的摩擦性，基因构图，基因构想，基因构图，基因范围，基因范围，莫尔纳（MRNA）的概述，莫尔纳（MRNA）的概述，莫尔娜癌症以及肿瘤 - 免疫间隔机制，鉴定出新的潜在生物标志物和免疫疗法靶标，并促进与免疫疗法相关的独特分子特征的鉴定
来自全生物的可持续热能电池……
智能窗户。[6–8] 此外，如果可以利用聚合物的隔热性能，TW 在节能建筑应用方面有潜力。[9] 有机相变材料 (PCM) 是适合混合到聚合物复合材料中的潜热存储介质，可以转移或降低建筑物的热负荷峰值。[10,11] PCM 在相变过程中可以通过熔化和结晶吸收和释放潜热。基于化石的石蜡和聚乙二醇已广泛用于热能存储，具有较大的存储容量和理想的转变温度范围（10-45°C）。[12] 然而，除了不可持续之外，这些 PCM 的形状稳定性差，熔化时会出现泄漏，导致循环能力差。作为一种解决方案，已经探索了木质结构来嵌入 PCM 并避免在固液相变过程中发生泄漏，但是，开发的材料不透明并且能源效率有限。 [13–16] 我们实验室过去首次尝试开发用于热能存储的多功能 TW，重点关注化石基 PCM。[17,18] 虽然用于 PCM 封装的环保木材基材有助于可持续发展，但需要生物基 PCM 替代品来限制材料的碳足迹。[19] 如果需要对木材进行化学功能化处理，则处理方式应环保。[20] 我们的贡献包括绿色琥珀酰化以稳定水分和改善木材/聚合物相互作用，[21] 以及由柠檬烯制成的新型生物基聚合物基质，用于 TW 生物复合材料。[22] 剩下的挑战是设计完全生物基和功能性的 TW 用于热存储，其中所有成分都来自可再生资源，且加工对环境的影响较小。由此产生的 TW 应该是可持续的，而不会影响储热性能、机械性能和透明度。来自植物油和脂肪酸的天然脂肪醇是传统 PCM 的绿色替代品。 [23] 生物基 1-十二醇，也称为月桂醇，具有高潜热和适当的转变温度（25°C）。只有少数研究将 1-十二醇与木质纤维素材料结合。[24–26] 然而，这些材料表现出较差的形状稳定性和潜热，仍然需要石油资源，并且缺乏可持续性指标。为了解决这些缺点，脱木质素木材“骨架”因其层次分明、