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严重联合免疫缺陷 (SCID) 新生儿...
1. 简介和指南适用对象 本指南供儿童医院工作人员使用，用于管理从国家血斑筛查转诊的低 TRECS（T 细胞受体切除环）婴儿，这些婴儿需要进一步评估是否患有严重联合免疫缺陷症 (SCID)。英国国家筛查委员会 (UK NSC) 建议，NHS 应评估对婴儿进行严重联合免疫缺陷症 (SCID) 筛查。谢菲尔德（我们的区域血斑筛查实验室）参与了这项试点，因此作为该地区管理严重联合免疫缺陷症儿童的儿童医院；我们已经制定了实施该计划的途径。从这次评估中获得的信息将为最终建议提供依据，即是否应将严重联合免疫缺陷症筛查纳入新生儿血斑筛查计划。新生儿严重联合免疫缺陷症筛查的理由。早期识别的重要性：
严重联合免疫缺陷 (SCID) 常见...
T 细胞疾病 • 需要进行造血干细胞移植 (HSCT) 才能存活。 • 造血干细胞移植为患有严重联合免疫缺陷症 (SCID) 的婴儿提供了新的干细胞来源。干细胞来自捐赠的骨髓或血液，能够发育成所有类型的血细胞，包括产生抗体的 T 细胞和 B 细胞。 • 造血干细胞移植通常可以治愈严重联合免疫缺陷症 (SCID)，但存在风险，必须在专科中心进行。 • 造血干细胞移植成功后，免疫功能逐渐恢复，大约需要一年时间才能被视为治愈，不再有严重感染的危险。在此期间，重要的是尽量减少接触可能的感染源。一年后，可以进行儿童免疫接种。
基于 CRISPR/Cas9 的疾病建模和白细胞介素 7 受体 alpha 严重联合免疫缺陷的功能校正
基于 CRISPR/Cas9 的疾病建模和 T 淋巴细胞和造血干细胞白细胞介素 7 受体 alpha 严重联合免疫缺陷的功能校正（DOI：10.1089/hum.2023.100）
希克曼与美国陆军驻地有多重联系
个人财产公告 美国运输司令部个人财产预高峰季节于 2 月开始，并将持续到 9 月。一旦服役人员收到永久调动岗位的命令，他们就必须访问军事一号资源以获取客户支持资源，以安排家庭物品运输。https://www.militaryonesource.mil/moving-housing/moving/pcs-and-military-moves/。有关更多信息，请联系杰克逊堡个人财产办公室 751-5137/5138。士兵和家人可以在面向客户的仪表板上找到个人财产计划概述信息和 TSP 评级，https://www.ustranscom.mil/dp3/index.cfm#overview。
高品质严重联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠生物资源
免疫缺陷动物是外源组织植入的宝贵模型，广泛应用于人源化动物模型的建立、再生医学和肿瘤学等诸多领域。与小鼠相比，实验室大鼠体型较大，更容易接受各种组织器官的移植。考虑到缺乏优质的免疫缺陷大鼠资源，我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑系统，单独或联合敲除 F344/Jcl 大鼠的白细胞介素 2 受体γ 链基因 ( Il2rg )，以创建研究人员可以自由使用的优质生物资源：重症联合免疫缺陷 (SCID) 大鼠。选取Il2rg（5-bp del）和Rag2（[1-bp del+2-bp ins]/[7-bp del+2-bp ins]）同时发生移码突变的创始大鼠1只，进行交配，建立免疫缺陷大鼠系。Il2rg单敲除（sKO）和Il2rg/Rag2双敲除（dKO）大鼠均存在严重的胸腺发育不全，初步证实了免疫缺陷表型。外周血血细胞计数评估显示，sKO和dKO大鼠白细胞计数明显降低，红细胞计数不受影响。白细胞计数的减少主要是由于淋巴细胞的减少所致。此外，通过流式细胞术分析淋巴细胞群表明，在两只基因敲除大鼠中，B 细胞 (CD3 - CD45 + ) 和自然杀伤细胞 (CD3 - CD161 + ) 的数量均显著减少。相反，T 细胞显著减少，但在 sKO 和 dKO 大鼠之间结果略有不同。值得注意的是，我们的免疫缺陷大鼠没有表现出生长迟缓或配子发生缺陷。这种高质量的 SCID 大鼠资源现在由日本国家生物资源项目管理。我们的 SCID 大鼠模型已用于各个研究领域，证明了其作为生物资源的重要性。
磁重联是一种在太阳风中局部产生多个热质子群和光束的机制
1 波尔多大学天体物理学实验室波尔多，法国国家科学研究中心，佩萨克，法国 2 法国国家科学研究中心天体物理学和行星研究所，法国图卢兹，UPS，法国国家空间研究中心 电子邮件：benoit.lavraud@irap.omp.eu 3 AKKA，法国图卢兹 4 捷克布拉格查尔斯大学数学与物理学院表面与等离子体科学系 5 大学学院 Mullard 空间科学实验室London, Holmbury St. Mary, Dorking, Surrey, UK 6 INAF-Istituto di Astrofisica e Planetologia Spaziali, Via Fosso del Cavaliere 100, 00133 Roma, Italy 7 西南研究所，圣安东尼奥，美国 8 德克萨斯大学圣安东尼奥分校物理与天文学系，圣安东尼奥，德克萨斯州，美国 9 Laboratoire de Physique des Plasmas, Ecole法国帕莱索理工学院 10 系密歇根大学气候与空间科学与工程系，美国安娜堡 11 伦敦帝国理工学院 Blackett 实验室空间与大气物理学系，英国伦敦 12 法国奥尔良大学 LPC2E，法国国家科学研究中心，法国奥尔良 13 法国默东 LESIA 14 意大利卡拉布里亚大学物理系，意大利伦德 15 意大利航天局 ASI，意大利罗马 16 美国加州大学伯克利分校空间科学实验室 17 西班牙穆尔西亚穆尔西亚大学 18 瑞典斯德哥尔摩 KTH 19 美国新罕布什尔大学空间科学中心，新罕布什尔州达勒姆 03824 20 欧洲空间局 (ESA)，欧洲空间天文学中心 (ESAC)，西班牙马德里 Villanueva de la Cañada，Camino Bajo del Castillo s / n，28692
磁重联作为一种能量机制......
旋转的黑洞储存了可以提取的旋转能量。当黑洞浸入外部提供的磁场时，能层内磁场线的重新连接会产生负能量（相对于无穷大）粒子，这些粒子会落入黑洞事件视界，而其他加速粒子则会逃脱并从黑洞中窃取能量。我们通过分析表明，当黑洞自旋较高（无量纲自旋 a ∼ 1）且等离子体被强磁化（等离子体磁化 σ 0 > 1 / 3）时，可以通过磁重联提取能量。允许提取能量的参数空间区域取决于等离子体磁化和重新连接磁场线的方向。对于 σ 0 ≫ 1，被最大旋转黑洞吞噬的减速等离子体的焓在无穷大处的渐近负能量为 ϵ ∞ − ≃− p
以鞘内注射培美曲塞为基础的多重联合疗法治疗难治性软脑膜转移性非小细胞肺癌患者
脑膜炎会损伤大脑半球、脑神经、脊髓及相关神经根，导致患者整体状况逐渐恶化，如不及时治疗，将迅速导致死亡。即使采用最大限度的治疗，脑膜炎确诊后的中位生存期也仅从 1-3 个月增加至 3-11 个月（1、2、4），其中分子靶向治疗是主要因素。靶向治疗是靶向突变脑膜炎患者的首选，而化疗是野生型患者的首选（3）。脑膜炎化疗方案的标准治疗和贝伐单抗和培美曲塞等新药的作用尚未确定（5）。此外，全脑放疗 (WBRT) 的生存获益仍存在争议（6、7）。在适当的治疗下，鞘内化疗 (ITC) 可提供令人满意的反应率和生存获益，一项汇总研究报告的中位生存期为 7.5 个月（8）。然而，非靶向突变的化疗后患者进展和带有可操作突变的靶向治疗后患者进展可能迅速恶化。对于表皮生长因子受体（EGFR）突变的难治性 LM（rLM）患者，高剂量厄洛替尼（9）的中位总生存期（mOS）为 6.2 个月，标准剂量奥希替尼为 7.2 个月，高剂量奥希替尼为 11.0 个月（10,11）。目前关于 rLM 的文献主要集中在 EGFR 突变患者，定义为经典或常规剂量靶向治疗后的进展，主要在第一代或第二代靶向药物治疗后出现。但随着三代靶向药物的批准和广泛使用，对 rLM 定义的差异导致试验中患者特征不尽相同，从而产生不同的生存结果。目前，rLM 缺乏标准定义，亦无标准的治疗指南。
X连锁严重联合免疫缺陷病患者基因治疗方法后的免疫重建
X 连锁严重免疫缺陷病 (SCID-X1) 是一种遗传性、罕见且危及生命的疾病。其遗传源是白细胞介素 2 受体 g 链 (IL2RG) 基因缺陷，患者的典型特征是缺乏 T 细胞和 NK 细胞，以及存在部分功能性 B 细胞。如果不进行任何治疗，该疾病通常在生命的第一年就会导致死亡。这些患者的首选治疗方法是造血干细胞移植，如果有 HLA 匹配的兄弟姐妹供体，则存活率极高 (>90%)。但是，当使用替代供体时，成功率和存活率通常较低。基因疗法已被开发为一种替代疗法，最初使用 g 逆转录病毒载体在没有预处理治疗的情况下纠正有缺陷的 g 链。该疗法在 SCID-X1 婴儿中的结果非常有希望，显示出长期的 T 细胞恢复和临床益处，尽管 NK 和 B 细胞恢复不太稳定。然而，由于载体介导的插入诱变，一些婴儿在基因治疗后患上了 T 细胞急性淋巴细胞白血病。因此，人们付出了相当大的努力来开发更安全的载体。最近的临床试验使用慢病毒载体和低剂量预处理方案，证明了儿童和成人中 T 细胞以及 B 细胞和 NK 细胞的持续恢复效果极佳。本综述概述了过去 20 年用于治疗 SCID-X1 患者的不同基因治疗方法，特别关注淋巴免疫重建，以及改进过程和结果的发展。
X连锁严重联合免疫缺陷症的基因治疗
SCID-X1 背景和标准治疗结果 严重联合免疫缺陷病 (SCID) 是一组遗传异质性疾病，其特征是 T 淋巴细胞功能严重缺失，导致细胞和体液免疫力缺乏。X 连锁形式 (SCID-X1) 占病例的 30-40%，是由 IL2RG 基因编码的常见细胞因子受体 γ 链 (γ c) 缺陷引起的。γ c 最初被确定为高亲和力白细胞介素 2 受体的组成部分，是 IL-4、-7、-9、-15 和 -21 细胞因子受体复合物 (1) 的重要组成部分 (图 1A)。SCID-X1 中的分子缺陷导致 T 细胞和自然杀伤细胞发育完全缺失，以及终末 B 细胞成熟和功能缺陷。如果不接受治疗，由于复发性和机会性感染，预后均为致命的。异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 可治愈该疾病，但对某些患者而言，结果仍不理想。(2) 原发性免疫缺陷治疗联盟 (PIDTC) 发表了两项关于异基因造血干细胞移植结果的回顾性研究，一项研究针对 240 名典型 SCID 患者，另一项更大规模的近期研究针对 662 名典型、渗漏性或 Omenn SCID 患者。(2) 两项研究均证实并完善了对生存至关重要的因素，例如存在活动性感染、使用匹配兄弟姐妹以外的捐赠者以及移植年龄。后一项研究首次报告了特定于某些遗传类型的 SCID 的结果，表明 SCID-X1 患者的生存率更高。SCID-X1 缺乏功能性 T 细胞和 NK 细胞，这是许多患者无需调节即可产生 T 细胞移植物的原因。供体衍生的 HSC 和祖细胞 (HSPC) 播种胸腺，并可能维持 T 细胞生成多年。然而，如果不使用骨髓抑制性调节剂，T 细胞和 NK 细胞以外的细胞大部分仍来自宿主。因此，未在移植前接受调节的 SCID-X1 患者不太可能不依赖免疫球蛋白替代或对疫苗接种产生反应 (2)。最近的研究清楚地表明，调节可促进更彻底的免疫重建，特别是使用烷化剂白消安，该剂可通过药代动力学进行调整，以实现受控的药物暴露并限制毒性。由于缺乏适合所有患者的匹配供体，以及急性和慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的并发症，标准异基因造血干细胞移植的成功率仍然有限。即使在这个年轻的年龄组中，急性和慢性 GVHD 的发病率也分别约为 20-25% 和高达 16% (2)。此外，使用不匹配的供体，特别是单倍体相合相关供体，与需要第二次异基因造血干细胞移植的风险更大相关 (2)。用表达正常 SCID-X1 致病基因的整合逆转录病毒载体转导自体 HSPC 细胞，将无需寻找匹配的供体，并消除 GVHD 和移植物排斥的风险。使用自灭活载体可提高 SCID-X1 基因治疗的安全性。表 1 显示了过去和当前 SCID-X1 基因治疗试验的摘要。巴黎和伦敦针对高风险患者进行了开创性的临床试验，希望实现强大的免疫重建，而没有异基因 HSCT 固有的 GVHD 风险。从骨髓中纯化 CD34+ 细胞，并用表达 IL2RG 转基因 (MFG-γ c) 的载体转导。总体而言，20 名男孩接受了基因治疗，其中 18 名患者 T 细胞重建迅速。在 17 名幸存者中，所有人通常都没有 SCID 相关感染。(3, 4)